В понятие « трофобластическая болезнь » по Международной гистологической классификации опухолей входят: доброкачественная форма - доброкачественный пузырный занос, переходная - инвазивный пузырный занос и сугубо злокачественная опухоль - хориокарцинома матки. Кроме того, в эти патологические состояния включаются трофобластическая опухоль плацентарного ложа и недавно описанная эпителиоидная трофобластическая опухоль.
В последнее время, по мнению ведущих специалистов, занимающихся проблемой лечения этих заболеваний, следует считать, что пациенты, нуждающиеся в специфическом лечении (химиотерапия и/или операция), имеют уже не трофобластическую болезнь, а «трофобластическую опухоль».
Средний возраст заболевших доброкачественным пузырным заносом ниже (от 22,7 до 26,9 лет), чем при инвазивном пузырном заносе и хориокарциноме матки (от 28,2 до 37,4 года). Следует отметить, что риск развития трофобластической болезни увеличивается в 5 раз у женщин старше 40 лет, а также повышается у женщин моложе 20 лет.
С точки зрения гистологического определения термин «пузырный занос» подразумевает две формы - полный пузырный занос и частичный пузырный занос. В том и другом случаях это состояние является патологическим продуктом зачатия, только при полном - без эмбриона, а при частичном - с эмбрионом. При этом обоим присущи общие признаки в виде отека ворсин и гиперплазии трофобласта.

Доброкачественный пузырный занос и инвазивный пузырный занос

Большинство исследователей сообщают, что в 85-99% случаев частичный пузырный занос является триплоидным, в то время как полный пузырный занос чаще диплоидный - 60% или тетраплоидный - 40%.
Инвазивный пузырный занос рассматривается в настоящее время как опухолевый или опухолеподобный процесс, инвазирующий миометрий и характеризующийся гиперплазией трофобласта с сохранением структуры плацентарных ворсин. Инвазивный пузырный занос иногда метастазирует, но не прогрессирует, как истинный рак, при этом он может спонтанно регрессировать. Типичная гистологическая картина включает в себя отечные кавернозные ворсины в сочетании с атипическим гиперпластическим и дегенерирующим трофобластом, локализующимся внутри миометрия и маточных вен. Гистологический диагноз инвазивного пузырного заноса практически невозможно поставить по материалу, полученному при выскабливании матки, так как для этого необходимо знать состояние миометрия, следовательно, окончательный диагноз можно поставить только после гистерэктомии.

Клиника доброкачественного пузырного заноса и инвазивного пузырного заноса

Клиническая картина доброкачественного пузырного заноса и И ПЗ сходна. Основным патогномоническим симптомом этого заболевания являются ациклические кровянистые выделения из половых путей после задержки менструации. Кроме того, могут быть выраженные признаки токсикоза беременных (сильная тошнота, рвота, слабость). Характерным признаком доброкачественного пузырного заноса и инвазивного пузырного заноса является наличие тека-лютеиновых кист яичников, которые могут достигать больших размеров, и в некоторых случаях возможен перекрут ножки, что приводит к развитию клинической картины «острого живота».

Диагноз доброкачественного пузырного заноса и инвазивного пузырного заноса

При гинекологическом осмотре наиболее характерным симптомом является несоответствие размеров матки и срока задержки менструации. В большинстве случаев размеры матки превышают на 3-4 нед. ожидаемую величину. Однако при частичном пузырном заносе в случае неразвивающейся беременности величина матки может соответствовать предполагаемому ее сроку, а при ранних сроках беременности может быть даже меньше. Благодаря развитию ультразвуковой томографии постановка диагноза пузырного заноса не вызывает больших трудностей, так как типичная для этого заболевания ультразвуковая картина хорошо известна специалистам. Несоответствие уровня хорионического гонадотропина (ХГ) сроку предполагаемой беременности также может помочь в постановке диагноза.

Лечение доброкачественного пузырного заноса и инвазивного пузырного заноса

Лечение доброкачественной формы трофобластической болезни - в основном сводится к его удалению с помощью вакуумаспирации или выскабливания матки, после чего проводится только динамическое наблюдение в течение не менее 8 нед., при котором каждую неделю определяется ХГ и 1 раз в 2 нед. выполняется УЗИ малого таза. При отсутствии признаков болезни (по данным исследования ХГ и результатам УЗИ) и восстановлении через 8 нед. нормального менструального цикла лечение не показано. Дальнейшее исследование ХГ в сыворотке крови проводится 1 раз в 2 нед. в течение 3 мес., а далее 1 раз в месяц в течение полугода.
Если через 8 нед. после эвакуации пузырного заноса продолжаются кровянистые выделения, не нормализуются показатели ХГ, остаются или появились лютеиновые кисты и не восстановился менструальный цикл, а при УЗИ малого таза определяются патологические очаги в матке, таким пациенткам показана химиотерапия. Кроме того, необходимо рентгенологическое исследование органов грудной клетки с целью исключения метастатического поражения легких.
В связи с тем что инвазивный пузырный занос проникает в стенки матки, он может проявиться обильным маточным кровотечением, что является показанием к операции, которая выполняется и в случае резистентности опухоли к проводимому лечению. Объем операции - экстирпация матки с маточными трубами. Наличие тека-лютеиновых кист не является показанием к удалению яичников, особенно у больных молодою возраста.
При инвазивном пузырном заносе на 1-м этапе лечения тактика, как и при доброкачественном пузырном заносе, - удаление пузырного заноса, далее при выявлении на УЗИ изменений в матке, характерных для инвазивного пузырного заноса, проводится химиотерапия.

Хориокарцинома

Хориокарцинома развивается из эпителия трофобласта и содержит элементы цито- и синцитиотрофобласта. Эта злокачественная опухоль может развиваться после пузырного заноса (50%), срочных родов (25%), аборта (25%) и внематочной беременности (5%). Кроме того, в 2% наблюдений встречается эктопическая форма хориокарциномы, когда нет связи с беременностью и опухоль развивается из зародышевых клеток женской и мужской половых гонад, например в средостении, легких и других органах.
Морфологически хориокарцинома отличается от ПЗ главным образом отсутствием ворсинчатых структур. Типичная морфологическая картина хориокарциномы характеризуется наличием сердцевины, образованной плеоморфным цитотрофобластом, которая окружена ободком синцития с обширными геморрагическими участками.

Клиника хориокарциномы

При развивающейся хориокарциноме чаше всего пациентки отмечают появление кровянистых выделений из половых путей (вначале умеренных, затем усиливающихся) после родов, аборта или после ранее перенесенного пузырного заноса. Кровянистые выделения обусловлены разрушением опухолью кровеносных сосудов матки или сосудов влагалища при локализации в нем метастазов. При прорастании опухолью стенки матки или локализации в маточной трубе (с разрушением серозного покрова) может наблюдаться обильное внутрибрюшное кровотечение. Оно может возникнуть также из метастатических узлов, расположенных на брюшине, в печени, почках и других органах брюшной полости.
В результате кровопотери и интоксикации у пациенток развиваются прогрессирующая анемия, нарушение свертывающей системы крови; при наличии некроза и инфицирования узлов опухоли может наблюдаться лихорадочное состояние. При развитии отдаленных метастазов клиническая картина заболевания проявляется симптомами, обусловленными их локализацией. Так, при метастатическом поражении легких появляются кашель с мокротой и боли в грудной клетке, гемоторакс, легочная гипертензия; при метастазах в головной мозг - головные боли, рвота, гемиплегия и другие неврологические симптомы; при поражении органов желудочно-кишечного тракта - тошнота, рвота, боли в животе, желудочно-кишечные кровотечения; при метастазах в почки - гематурия и т.д.

Диагностика хориокарциномы

Диагноз хориокарциномы основывается на клинических данных, результатах ультразвукового исследования (УЗИ) и повышения уровней ХГ в сыворотке крови, а также гистологического исследования соскоба матки и рентгенологического исследования органов грудной клетки.
При гинекологическом осмотре выявляется цианоз слизистой оболочки влагалища и шейки матки, а также метастазы опухоли во влагалище в виде темно-красных возвышений и узелков с характерным сероватым оттенком из-за выраженных некротических изменений. При бимануальном исследовании тело матки обычно увеличено и имеет мягковатую консистенцию, в области придатков могут пальпироваться лютеиновые кисты.
В арсенале диагностических мероприятий при выявлении трофобластической болезни ранее использовались тазовая ангиография, гистерография и/или гистероскопия, компьютерная томография, радиоизотопное исследование матки, лапароскопия и др. Однако в последнее время диагностическая роль этих исследований сведена к минимуму. Это обстоятельство связано с появлением ультразвуковой томографии, которая в значительной мере превосходит информативностью и чувствительностью другие методы, что обусловило ее приоритетное значение и широкое повсеместное использование при этом заболевании. УЗИ дает не только возможность с высокой степенью достоверности определить наличие опухоли и ее локализацию в матке, но и благодаря неинвазивности метода позволяет применять его при динамическом наблюдении за больной с целью определения эффективности проводимой химиотерапии.
В последнее время в качестве маркеров хориокарциномы привлекаются различные белки крови, свойственные ворсинчатым трофобластам, - СА 125, SP1, РР12, гликопротеин «ранний фактор беременности», но до настоящего времени основными и ведущими маркерами остаются Р-хорионический гонадотропин (ХГ) и трофобластический рггликопротеин (ТБГ). Надежность метода заключается в том, что между активностью трофобластической ткани и титром хорионического гонадотропина существует четкая корреляция. Количественная оценка ХГ дает возможность быстро ориентироваться в конкретной клинической ситуации и судить о прогнозе заболевания.
Дифференциальный диагноз проводят с синцитиальным эндометритом, плацентарным полипом, беременностью, а хориокарциному маточной трубы дифференцируют с внематочной (трубной) беременностью. В дифференциальной диагностике метастатического поражения легких при хориокарциноме и туберкулезе легких важную роль играют данные анамнеза и определение ХГ в сыворотке крови.

Лечение хориокарциномы

Современная тактика лечения больных трофобластической опухолью сугубо индивидуального подхода, с учетом имеющихся общих для всех пациенток прогностических факторов.
Ведущим методом лечения больных хориокарциномой является химиотерапия, различные комбинации которой назначаются в зависимости от стации заболевания и факторов прогноза (схемы приведены ниже).
На современном уровне развития химиотерапии показания к оперативному вмешательству при хориокарциноме резко сократились и имеют место в основном только в экстренных ситуациях: при маточном кровотечении и признаках внутрибрюшного кровотечения, а также в некоторых случаях при резистентности опухоли к проводимому лечению.
Кроме того, хирургическое лечение в плановом порядке целесообразно проводить больным старше 40 лет. Адекватным объемом операции является экстирпация матки. Вопрос об удалении яичников решается в идивидуальном порядке в зависимости от возраста женщин. Наличие тека-лютеиновых кист не является показанием к удалению придатков матки. Целесообразно перед плановой операцией провести 1-2 курса химиотерапии.

Редкие опухоли трофобласта

Трофобластическая опухоль плацентарного ложа (площадки) - достаточно редкая опухоль. Ряд авторов считают ее разновидностью хориокарциномы. Она образована преимущественно клетками цитотрофобласта. Секреция ХГ и плацентарного лактогена при этой опухоли низкая. Опухоль характеризуется преимущественно инвазивным ростом, отдаленные метастазы появляются поздно. По сравнению с другими трофобластическими опухолями химиотерапия при трофобластической опухоли плацентарной площадки малоэффективна.
Эпителиоидная трофобластическая опухоль. Эта опухоль впервые описана Shin в 1998 г. Клинические особенности ее изучены недостаточно.

Схемы химиотерапии

I-III стадии заболевания (низкий риск)
Первая линия химиотерапии:
1- я схема: метотрексат - 50 мг в/м в 1-й, 3-й, 5-й и 7-й дни,
фолиниевая кислота (лейковорин - 6 мг в/м через 30 ч после введения метотрексата во 2-й, 4-й, 6-й и 8-й дни.
Повторение курсов химиотерапии с 14-го дня (от 1-го дня химиотерапии).
2- я схема: метотрексат по 20 мг/м2 внутривенно 1 раз в 3 дня до суммарной дозы 150-180 мг,
дактиномицин по 500 мкг в/в через день до суммарной дозы 3,5-4 мг.
Курсы лечения повторяют каждые 2 недели.
Вторая линия химиотерапии (при возникновении резистентности опухоли к предыдущему лечению):
цисплатин по 100 мг/м2 в/в капельно с водной нагрузкой и на фоне противорвотной терапии в 1-й день,
этопозид по 150 мг в/в капельно во 2-й, 3-й, 4-й, 5-й и 6-й дни. Курсы лечения повторяются каждые 2 недели.
III-IV стадии заболевания (высокий риск)
Схема ЦМДВ:
цисплатин по 100 мг/м2 в/в капельно с водной нагрузкой и на фоне противорвотной терапии,
метотрексат по 20 мг/м2 в/в 1 раз в 3 дня до суммарной дозы 180-200 мг,
дактиномицин по 500 мкг в/в через день до суммарной дозы 4 мг, винкристин по 1,5 мг в/в 1 раз в неделю до суммарной дозы 4,5 мг. Курсы лечения повторяются каждые 2-3 недели при нормальных показателях креатинина и нейтрофилов.
Для больных с плохим прогнозом (вне зависимости от стадии заболевания) целесообразно использовать схемы ЕМА-СО и ЕНМ-МАС.
ЕМА-СО
Эта схема состоит из двух курсов. Первый курс проводится в 1-й и 2-й дни, второй курс - на 8-й день. 1-й курс
1- й день: этопозид - 100 мг/м2 (инфузия за 30 мин), метотрексат - 100 мг/м2 в/в с последующей 12-часовой инфузией метотрексата 200 мг/м2 + дактиномицин 0,5 мг в/в.
2- й день: этопозид - 100 мг/м2 (инфузия за 30 мин), дактиномицин - 0,5 мг в/в + лейковорин 15 мг per os или в/м
каждые 12 часов 4 дозы, начиная через 24 часа после метотрексата. 2-й курс
8-й день: винкристин - 1 мг/м2 в/в, циклофосфан - 600 мг/м2 в/в (инфузия 30 мин). Альтернирующие курсы проводятся еженедельно, таким образом, лечение проводится в 1-й, 2-й, 8-й, 15-й, 16-й и 22-й дни.
ЕНММАС
1- й курс
Этопозид 100 мг/м2в/в в 200 мл физиологического раствора ежедневно в 1 -5-й дни.
2- й курс
Гидроксимочевина 0,5 г внутрь с повторением каждые 12 часов (всего 2 дозы) в 1-5-й дни,
метотрексат 50 мг (или 1 мг/кг, но не более 70 мг) в/м каждые 48 часов 4 дозы во 2-й, 4-й, 6-й и 8-й дни + лейковорин 6 мг в/м через 30 ч после каждой дозы метотрексата и 75 мг перорально в альтернирующие (неметотрексатные дни).
3- й курс
Дактиномицин 0,5 мг в/в в 1-5-й дни.
4- й курс
Винкристин - 1 мг/м2 в/в.
циклофосфан - 400 мг/м2 в/в в 1-й и 3-й дни.
Курс проводят с интервалом 10-14 дней в зависимости от токсичности.
При наличии метастазов в головной мозг следует проводить облучение головного мозга по схеме: на весь головной мозг - при ратных дозах 2-3 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 30 Гр и локальными полями на опухолевый очаг при разовой дозе 2 Гр до суммарной дозы 10 Гр. Одновременно с лучевой терапией проводится химиотерапия с включением в схему препаратов платины. При проведении облучения с целью предотвращения или уменьшения отека головного мозга необходима дегидратационная терапия.
Следует отметить, что после исчезновения всех проявлений заболевания (достижение полной ремиссии) и при завершении основного индукционного лечения целесообразно провести 2 курса однотипной химиотерапии с профилактической целью.
Рекомендации по дальнейшему мониторингу за излеченными больными. Оптимальный срок для наступления желанной беременности не менее 1 года после последнего профилактического курса химиотерапии для пациенток с I-II стадиями заболевания и 1,5-2 года - с III и IV стадиями. Оптимальным вариантом предохранения от нежелательной или несвоевременной беременности у такой категории больных является назначение оральных контрацептивов (марвелон, мерсилон, логест и др.). При этом регулируется и функция яичников, которая была нарушена вследствие перенесенного заболевания и проводимой химиотерапии.
Предложенные новые схемы комбинированной лекарственной терапии трофобластических опухолей с включением препаратов платины позволили добиться значительных успехов в лечении этого шболевания. По данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, удалось добиться почти 100% излечения больных с I-II стадиями заболевания, а при III и IV стадиях выживаемость достигла 85%. При этом шачительно снизилось количество оперативных вмешательств, что позволило сохранить детородную функцию у многих больных.