Рак предстательной железы

ссылки Заболеваемость раком предстательной железы в РФ в 2006 г. составила 22,5 (3-е место в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у мужчин), прирост заболеваемости по сравнению с 2001 г. составил 51%, средний возраст заболевших - 70 лет. В I-II стадиях заболевание выявлено у 37,6% больных, в III стадии - 38,2%, в IV стадии - 21,7%, стадия не установлена у 2,4% больных, одногодичная летальность - 17,2%. В США и странах Западной Европы рак простаты занимает 1-2-е место в структуре заболеваемости и 2-е место в структуре смертности, уступая только раку легкого.
Факторы риска развития рака предстательной железы: пожилой возраст, расовая принадлежность, избыточный вес, повышенное употребление жирной и белковой пищи, генетическая предрасположенность, избыточная ультрафиолетовая инсоляция, гормональный фактор.
Чаще (50-70%) опухоль развивается в периферических отделах шдней и боковых долей предстательной железы. Представляет интерес изучение протоковой интраэпителиальной неоплазии (ПИН), имеющей много общих иммунофенотипических и цитологических признаков с раком простаты. ПИН характеризуется пролиферацией секреторного эпителия в просвете желез, увеличивается с возрастом, достигая пика на 6-м десятилетии жизни и опережает возникновение рака на 5-10 лет. Считается, что ПИН и рак простаты вызывают одинаковые факторы, но наличие ПИН недостаточно и необязательно для возникновения рака. Выделяют ПИН низкой и высокой степени. Низкая степень клинического значения не имеет, при высокой степени рак обнаруживается у 50% больных, поэтому необходимо дообследование. При ПИН высокой степени и отсутствии рака лечение не проводят и ограничиваются активным динамическим наблюдением.
По морфологии выделяют эпителиальные и неэпителиальные опухоли предстательной железы, последние встречаются редко и представлены в основном рабдомиосаркомой и лейомиосаркомой. Из эпителиальных опухолей чаще всего обнаруживается аденокарцинома (мелко- и крупноацинарная, папиллярная, муцинозная и др.), редко встречаются плоскоклеточный и переходно-клеточный рак.
Наряду с традиционной морфологической классификацией рака простаты (ВОЗ), основанной на степени дифференцировки опухолевых клеток (высоко-, средне- и низкодифференцированные опухоли), в настоящее время чаще используется классификация по системе D.Gleason (1977). Она основана на изучении нарушения железистой структуры опухоли при малых и средних увеличениях, без учета цитологических характеристик.
Выделяют 5 степеней, или градаций:
Градация 1 - мелкие, однородные железы с минимальными изменениями ядер, четкий край опухоли.
Градация 2 - железы разделены стромой, расположены ближе друг к другу, неправильные очертания опухоли.
Градация 3 - железы различного размера, как правило, отмечается инфильтрация стромы.
Градация 4 - слившиеся железы, атипичные клетки, инфильтрация окружающих тканей, «рваная» зона инвазии.
Градация 5 - слои недифференцированных клеток.
Преобладающие по распространенности в препарате образцы аденокарциномы обозначают как основные (primary), а занимающие меньшую площадь, но не менее 5%, рассматривают как второстепенные (secondary). Суммирование степеней основных и второстепенных опухолевых поражений представляет сумму баллов по Глисону, которая колеблется в диапазоне от 2 (1 + 1) до 10 (5+5), при наличии в препарате однообразных изменений сумма баллов определяется удвоением показателя. Опухоли с показателем Gleason 7 и более протекают значительно агрессивнее: в 2-5 раз выше, чем при опухолях с меньшей суммой баллов, такие показатели, как прорастание капсулы, инвазия в семенные пузырьки, метастазы в лимфатические узлы, вероятность местного распространения опухоли в течение 10 лет.

Классификация рака предстательной железы по системе TNM (6-е издание, 2002)

Т - рТ - первичная опухоль
Т1 - клинически не определяемая опухоль, не пальпируется, не видна при визуализации
Т1а - случайно обнаружена при гистологическом исследовании, составляет не более 5% резецированной ткани
Tib - случайно обнаружена при гистологическом исследовании, составляет более 5% резецированной ткани
Tic - опухоль обнаружена при игловой биопсии (выполнена в связи с повышением уровня ПСА)
Т2 - опухоль ограничена предстательной железой
Т2а - опухоль поражает одну половину доли или меньше
Т2Ь - опухоль поражает больше, чем одну половину доли, но не обе доли
Т2с - опухоль вовлекает обе доли
ТЗ - опухоль распространяется за пределы капсулы предстательной железы
ТЗа - экстракапсулярное распространение (с одной или двух сторон)
ТЗЬ - опухоль прорастает в семенные пузырьки
Т4 - опухоль не смещаема или распространяется на другие структуры (кроме семенных пузырьков): шейку мочевого пузыря, наружный сфинктер, прямую кишку, леватор и/или стенку таза N - pN - регионарные лимфатические узлы
Nx - недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов
N0 - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов
N1 - имеются метастазы в регионарных лимфатических узлах
М - отдаленные метастазы
Мх - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов
МО - нет признаков отдаленных метастазов Ml - имеются отдаленные метастазы М 1а - нерегионарные лимфатические узлы М lb - кости
М 1с - другие локализации G - гистопатологическая дифференцировка Gx - степень дифференцировки не может быть установлена G1 - высокая степень дифференцировки, легкая анаплазия (Gleason 2-4)
G2 - средняя степень дифференцировки, средняя анаплазия (Gleason 5-6)
G1- низкая степень дифференцировки или недифференцированные опухоли, выраженная анаплазия (Gleason 7-10)

Группировка по стадиям

Стадия I - TlaNOMOGl
Стадия II - TlaN0M0G2-4, TlbN0,M0 любая G, TlcNOMO любая G, T1N0M0 любая G, T2N0M0 любая G
Стадия III - T3N0M0 любая G
Стадия IV - T4N0M0, любая G, любая TN1M0, любая G, любая Т, любая NM1, любая G

Клиника рака предстательной железы

Клиническая картина начальных стадий рака предстательной железы отсутствует, симптоматика появляется по мере роста опухоли и характеризуется чаще дизурией (учащенное, болезненное, затрудненное мочеиспускание, вялая струя мочи, недержание мочи), болями в промежности, над лобком, гематурией, нарушением потенции.
При метастатическом раке простаты больные жалуются на боли в костях, возможно возникновение патологических переломов, параплегии. Метастазы в кости чаще бывают остеобластическими, реже - остеолитическими и смешанными, у 90% больных определяются множественные метастазы, рентгенологическая картина имеет характерный «мраморный» вид. При метастазах в лимфатические узлы возможно сдавление или прорастание мочеточников, с развитием анурии, почечной недостаточности.

Диагностика рака предстательной железы

Основными методами диагностики рака предстательной железы являются пальцевое ректальное исследование (ПРИ), определение в крови уровня простат-специфического антигена (ПСА), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), биопсия простаты.
Признаки рака предстательной железы, выявляемые при пальцевом ректальном исследовании (ПРИ) - асимметрия, неподвижность простаты, опухолевый узел «каменистой» плотности, пальпируемые семенные пузырьки (симптом «бычьих рогов»). Дифференциальный диагноз следует проводить с доброкачественной гиперплазией, камнями, туберкулезом простаты, простатитом, патологией стенки прямой кишки (флебит, полип). У 40% больных только с помощью ПРИ удается выявить рак предстательной железы.
Определение уровня ПСА является важнейшим звеном не только диагностики, но и контроля над эффективностью лечения и оценки прогноза. В сыворотке крови ПСА находится в свободной (5-40%) и связанной с а,-химотрипсином и а2-макроглобулином формах, причем свободная фракция характерна для доброкачественной гиперплазии предстательной железы, а связанная - для рака. Клиническое значение имеет определение уровня общего ПСА, верхней границей нормы которого считается 4 нг/мл. На величину ПСА могут влиять различные манипуляции на предстательной железе. Так, после пальцевого ректального исследования исходные показатели ПСА могут восстановиться в течение 3 сут., после ТРУЗИ - 7 сут., после трансуретральной резекции - 4-6 нед., после воспалительных процессов - до 2 мес. При значениях уровня ПСА от 4 до 10 нг/мл («серая зона») целесообразно определение дополнительных показателей. Плотность ПСА - отношение уровня - общего ПСА к объему простаты, определяемому при ТРУЗИ, подозрительны значения более 0,15. Скорость прироста общего ПСА - ежегодный прирост на 0,75 нг/мл или на 20% от исходного уровня - может свидетельствовать о наличии злокачественного процесса. Отношение уровня свободного ПСА к общему ПСА у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы должно быть меньше 0,15. Повышение уровня общего ПСА более 20 нг/мл с высокой вероятностью свидетельствует о наличии рака, при уровне выше 50 нг/мл весьма вероятны экстракапсулярная инвазия и поражение регионарных лимфатических узлов, при показателях ПСА более 100 нг/мл с уверенностью можно говорить о наличии отдаленных метастазов.
Определение уровня ПСА получило широкое распространение при скрининге рака простаты. Скрининговые программы, проводимые во многих регионах мира, позволили снизить смертность от рака простаты на 33-65%. Показатели 5-летней выживаемости больных с выявленным раком простаты в США в период 1983-1985 гг. iоставили 75%, в период 1992-1997 гг. - 96%. При исходном уровне ПСА более 2 нг/мл необходим ежегодный контроль, при уровне менее 2 нг/мл - 1 раз в 2-3 года. Недостатками скрининга являются высокая стоимость, выявление большого количества латентных форм рака простаты.
Трансабдоминальное УЗИ позволяет судить о количестве остаточной мочи, состоянии верхних мочевых путей и забрюшинных лимфатических узлов. Трансректальное УЗИ дает возможность детально оценить состояние предстательной железы, определить ее объем, провести дифференциальный диагноз, выявить прорастание капсулы, распространение опухоли на семенные пузырьки, мочевой пузырь, прямую кишку, выполнить прицельную пункционную биопсию. Для рака предстательной железы характерно наличие гипоэхогенного опухолевого узла неправильной формы.
Грансректальная пункционная биопсия предстательной железы мод контролем ультразвуковой томографии выполняется больным с подозрением на рак по данным ПРИ или ТРУЗИ, со скоростью повышения ПСА более чем на 0,75 нг/мл в год. При отсутствии определяемого опухолевого узла выполняется биопсия из 6 точек (секстантная биопсия) - по 3 точки в каждой доле (основание, средняя часть, верхушка), при этом рак простаты выявляется у 65-80% больных.
Рентгеновская компьютерная и, особенно, магнитно-резонансная томография являются дополнительными методами, позволяющими уточнить распространенность опухолевого процесса, в том числе и наличие отдаленных метастазов.
Сцинтиграфия костей должна выполняться при уровне ПСА более 20 нг/мл, при меньших показателях ее проведение не считается обязательным, хотя и желательным. Тазовая лимфаденэктомия, как ме тод диагностики метастазов в забрюшинные лимфатические узлы, и настоящее время выполняется реже, в основном при местно-распространенных формах рака предстательной железы, при планировании лучевой терапии.

Лечение рака предстательной железы

Выбор метода лечения рака предстательной железы зависит от распространенности процесса, который может быть локальным, местно-распространенным и диссеминированным.
Существуют следующие виды лечения локального (Т1-T2N0M0) рака предстательной железы - отсроченное лечение, радикальная простатэктомия, лучевая терапия, другие методы локального воздействия (криовозделствие, ультразвук высокой интенсивности, гипертермия).
Отсроченное лечение начинают при появлении клинической симптоматики рака предстательной железы. Данный вид терапии может быть рекомендован больным пожилого возраста с высокодифференцированными формами локального рака простаты при ожидаемой продолжительности жизни менее 10 лет. В отдельных случаях возможно проведение подобной терапии и у больных со стадией ТЗ, особенно при наличии выраженной сопутствующей патологии. Необходимыми условиями являются информированность пациента, постоянный контроль уровня ПСА. При соблюдении показаний к назначению отсроченного лечения 10-летняя выживаемость достигает 80%.
Радикальная простатэктомия показана больным с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет, уровне ПСА менее 20 нг/мл, при отсутствии метастатического поражения тазовых лимфатических узлов. Лучшие результаты достигаются при высокодифференцированных опухолях (сумма баллов по Глисону 2-4). Преимуществами оперативного лечения являются точное стадирование процесса, надежное подавление уровней ПСА, что повышает информативность маркера при динамическом наблюдении. После простатэктомии проще выявить рецидив заболевания. Выполнение оперативного вмешательства возможно позадилобковым и промежностым доступами. Позадилобковая простатэктомия сопровождается более выраженной интраоперационной кровопотерей, однако позволяет сохранить сосудисто-нервный пучок, не требует дополнительного доступа для выполнения тазовой лимфаденэктомии. Промежностная простатэктомия не требует перевязки дорсального венозного комплекса, однако требует дополнительного доступа для выполнения тазовой лимфаденэктомии, при этом ухудшаются условия для выполнения нервосберегающих операций, чаще встречаются повреждения прямой кишки. Послеоперационная летальность после радикальной простатэктомии составляет 0-1,2%, из осложнений наиболее часто встречаются импотенция - до 50%, тяжелое недержание мочи - 5%, стриктура уретры - 5-8%, ранение прямой кишки 1-3%, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда - 1%. 10-летняя опухолеспецифическая выживаемость составляет 80-95%.
Целесообразность применения неоадъювантной гормональной терапии находится в стадии изучения. При высоком риске местного рецидива (низкодифференцированные опухоли с прорастанием капсулы) возможно проведение адъювантной лучевой терапии. При метастазах в лимфатические узлы, инвазии в семенные пузырьки, сумме баллов по шкале Глисона более 7, повышенном уровне ПСА в качестве адъювантного лечения целесообразнее проведение гормонотерапии (антиандрогены или максимальная андрогенная блокада). Проведение адъювантного лечения уменьшает частоту местных рецидивов, изучение влияния на общую выживаемость требует дополнительных исследований.
Лучевая терапия при локальном раке предстательной железы показана больным более пожилого возраста, при ожидаемой продолжительности жизни менее Шлет, при наличии противопоказаний к оперативному лечению. Недостатками лучевой терапии являются: невозможность точного установления стадии опухолевого процесса, медленная реализация лечебного эффекта (от 6 до 18 мес.), ненадежное подавление уровня ПСА, трудности при диагностике рецидива заболевания. Применяются следующие виды лучевой терапии - листанционная, внутритканевая (брахитерапия), сочетанная. Дистанционная гамма-терапия проводится в суммарной дозе не менее 70 Гр. при разовой 1,8-2,0 Гр, лучевая терапия на зоны регионарного лимфогенного метастазирования обычно проводится у больных не старше 70 лет, при ПСА более 20 нг/мл, сумме баллов по шкале Глисона более 7, при наличии метастазов, обнаруженных при тазовой лимфаденэктомии, СОД-45 Гр.
Брахитерапия заключается в чрезпромежностном введении под контролем трансректальной ультразвуковой томографии через полые иглы гранул радиоактивного 1251 на рассасывающихся нитях. Суммарная очаговая доза составляет 160 Гр. Применение брахитерапии не показано больным с местно-распространенным опухолевым процессом, при метастазах в регионарные лимфатические узлы, при недифференцированных формах рака. У пациентов со стадией ТЗ, метастазами в регионарные лимфатические узлы брахитерапия должна сочетаться с наружным облучением. Осложнениями лучевой терапии являются лучевые циститы, ректиты, кровотечения, стриктура уретры, в тяжелых случаях - развитие язв, образование уроректального свища. Применение локальной электромагнитной гипертермии улучшает результаты общей и безрецидивной выживаемости на 15-20%, ускоряет ответ опухоли на лечение. Результаты 10-летней выживаемости рака простаты Т1-Т2 составляют 57-85%.
При местно-распространенной форме рака предстательной железы (T3N0M0) проведение отсроченного лечения допустимо при высокодифференнированных формах рака, отсутствии клинических симптомов, ожидаемой продолжительности жизни менее 10 лет, а также отказе больного от лечения, при условии информированности больного. При небольших размерах опухоли, молодом возрасте больного, благоприятном прогнозе в отдельных случаях допустимо выполнение радикальной простатэктомии с адъювантной лучевой или гормонотерапией. Методом выбора местно-распространенного рака предстательной железы является лучевая терапия, которую в последнее время сочетают с гормональным воздействием. Чаще применяется неоадъювантная в течение 3-6 мес. максимальная андрогенная блокада с последующим адъювантным лечением в течение 2-5 лет. Возможно применение коротких курсов терапии в течение 2-3 мес., а также отдельных компонентов максимальной андрогенной блокады.
Лечение диссеминированных форм рака предстательной железы заключается в проведении эндокринной терапии, направленной на достижение андрогенной блокады, которая может быть получена путем назначения эстрогенов, хирургической или медикаментозной кастрацией, назначением антиандрогенов, а также комбинацией двух последних методов. Несмотря на отсутствие в ряде случаев клинической симптоматики, целесообразно раннее назначение эндокринной терапии.
Хирургическая кастрация приводит к быстрому терапевтическому эффекту, проводится в случаях, когда необходимо учитывать стоимость лечения. Недостатками являются выраженный посткастрационный синдром, психическая травма. Хирургическая кастрация является необратимым вмешательствам, и у 20% больных с первичной гормонально нечувствительной опухолью является нецелесообразной. Медикаментозная кастрация осуществляется при помощи препаратов - аналогов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона гипофиза (золадекс, диферелин), по эффективности не уступает хирургической кастрации, но является обратимой. Иногда в начале лечения за счет временного увеличения выработки тестостерона наблюдается обострение клинической симптоматики, избежать которого можно превентивным назначением антиандрогенов.
Эстрогены подавляют гонадотропную активность гипофиза, непосредственно тормозят секрецию тестостерона яичками, нарушают процесс поглощения тестостерона клетками предстательной железы, оказывают прямое цитотоксическое действие. Наиболее часто применяют синэстрол 60-80 мг в/м ежедневно в течение 2 мес., затем 20-40 мг 1 раз в 2-3 нед., фосфэстрол в возрастающей дозе 300-1000 мг/сут. до суммарной дозы 30-36 г, с последующей поддерживающей терапией: микрофоллин 0,05 мг 2-3 раза в день, эстрадурин 40-80 мг 2-4 раза в месяц. Эстрогенотерапия сопровождается рядом серьезных осложнений, зачастую приводящих к смерти больных, - это нарушения сердечно-сосудистой системы, свертывающей системы крови, развитие печеночно-почечной недостаточности. В связи с этим в настоящее время эстрогенотерапия в качестве первой линии лечения диссеминированного рака предстательной железы практически не используется.
Антиандрогены ингибируют фиксацию андрогенов на клеточных рецепторах в ткани предстательной железы. Различают стероидные (андрокур) и нестероидные, или «чистые» (флутамид, касодекс, анандрон) антиандрогены, которые не обладают гормональной и антигормональной активностью. В настоящее время активно изучается монотерапия антиандрогенами (касодекс 150 мг/сут.) в первой линии лечения диссеминированного рака предстательной железы. Важным преимуществом данного вида лечения является сохранение половой функции.
Комбинация хирургической или медикаментозной кастрации с антиандрогенами получила название максимальной андрогенной блокады, длительное время считавшейся «золотым стандартом» лечения диссеминированного рака предстательной железы. В настоящее время отношение к данному виду лечения не столь однозначно. Наилучшие результаты достигаются при сочетании медикаментозной кастрации и нестероидного антиандрогена. Перспективным представляется использование интермиттирующей (прерывистой) максимальной андрогенной блокады, при которой лечение проводят в течение 32-36 нед., добиваясь снижения уровня ПСА до нормы. В последующем ежемесячно контролируют уровень ПСА и тестостерона. Если уровень ПСА до начала лечения был ниже 20 нг/мл, лечение возобновляют при достижении маркером исходного уровня, при показателях ПСА до начала лечения более 20 нг/мл лечение снова начинают, когда уровень маркера достигает 20 нг/мл. Применение подобного метода возможно только при медикаментозной кастрации.
Эффект от проводимой эндокринной терапии у больных с диссеминированным раком предстательной железы носит временный характер, и через 1,5-2 года, а иногда и раньше развивается гормонорезистентность опухоли и, как следствие, прогрессирование процесса. Это обусловлено тем, что в опухоли исходно существует популяция андрогеннезависимых клеток, за счет роста которой и происходит дальнейшее прогрессирование опухолевого процесса. 1бворить о гормонорезистентном раке предстательной железы следует при наличии клинических признаков прогрессирования (повышение уровня ПСА, появление новых метастатических очагов и т.д.) на фоне адекватной андрогенной блокады кастрационным уровнем тестостерона в сыворотке крови.
В случае развития гормонорезистентности на антиандрогенную терапию первой линии улучшение состояния может быть достигнуто после отмены антиандрогенов, причем длительность эффекта может достигать 3,5-5 мес. В качестве второй линии терапии возможно назначение высоких доз антиандрогенов (касодекс 150 мг/сут.), эстрогенов.
Эффективным препаратом лечения гормонорезистентного рака предстательной железы является эстрацит (эстрамустин), обладающий как цитостатическим, так и эстрогенным действием. В режиме монотерапии препарат применяется перорально по 2-3 капсулы 2 раза в день, при парентеральном приеме - 300 мг ежедневно в течение 3 нед., затем 300 мг 2 раза в неделю. В комбинации с винбластином 4 мг/м2 в/в 1 раз в неделю в течение 6 нед., эстрамустин 600 мг/м2 перорально. Для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы применяется целый ряд различных лекарственных средств, подавляющих функцию надпочечников - противогрибковый препарат кетоконазол, прогестины (аминоглютатимид), антитрипаносомный препарат сурамин, дексаметазон (0,5-2 мг в день), тамоксифен (200 мг/м2 в день). Качество жизни улучшает назначение бисфосфонатов (зомета 4 мг в/в капельно раз в 3-4 нед.), метастрона (стронций хлорид Sr").
Наиболее эффективным химиопрепаратом для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы в настоящее время является таксотер (доцетаксел), применяемый как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.
Режимы химиотерапии:
1. Доцетаксел 75 мг/м2 в/в один раз в 3 нед. Преднизолон 10 мг ежедневно длительно
2. Доцетаксел 30 мг/м; еженедельно 5 из 6 нед. Преднизолон 10 мг ежедневно длительно
3. Эстрамустина фосфат 300 мг/м2 ежедневно длительно Доцетаксел 75 мг/м2 в/в один раз в 3 нед. Преднизолон 10 мг ежедневно длительно
4. Эстрамустина фосфат 420 мг в сутки 1-7-й дни 2-й, 4-й, 6-й недель
Доцетаксел 20 мг/м2 в/в в 1-й день 2-й, 4-й, 6-й недель Доксорубицин 20 мг/м2 в/в в 1-й день 1-й, 3-й, 5-й недель Кетоконазол 1200 мг в день 1-7-й дни 1-й, 3-й, 5-й недель Преднизолон 10 мг в сутки длительно
5. Митоксантрон 12 мг/м2 в/в Цисплатин 60 мг/м2 в/в Преднизолон 10 мг в сутки длительно

Онкологи в Москве