Лимфома Ходжкина

Лимфома Ходжкина (синонимы: лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) - истинная опухоль, при которой первично поражается лимфатическая система, а поражение нелимфоидных органов происходит путем метастазирования. В конце 1970-х годов лимфома Ходжкина стала одним из первых онкологических заболеваний, которое было признано потенциально излечимым.

Заболевание впервые описал Томас Ходжкин в 1832 г. В 1890 г. С.Я.Березовский и в 1898 г. Карл Штернберг описали крупные многоядерные клетки, характерные для пораженных лимфатических узлов, а в 1902 г. Дороти Рид дала подробную морфологическую характеристику клеток, сопроводив ее рисунками. С.Я.Березовский и Д.Рид предположили, что именно эти клетки являются основным субстратом болезни, и впоследствии они получили название клеток Березовского-Рид-Штернберга, а в России - клеток Березовского-Штернберга. Последняя морфологическая классификация лимфом ВОЗ (2001 г.) утвердила название «лимфома Ходжкина».

Заболеваемость лимфомы Ходжкина

Заболеваемость лимфомой Ходжкина составляет 2,8 на 100 000 населения в США и 2,3 - в России. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. Болеют лимфомой Ходжкина люди любого возраста, но пик заболеваемости приходится на возраст 15-35 (данные РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН). Среди молодых больных преобладают женщины, а среди больных старших возрастных групп больше мужчин. Кроме того, независимо от пола в молодом возрасте чаше выявляется вариант «нодулярный склероз». Несмотря на то, что описаны отдельные случаи заболевания лимфомой Ходжкина в одной семье, реально высокий риск (99-кратный по сравнению с популяцией) имеет лишь второй из монозиготных близнецов молодого возраста, если первый болен лимфомой Ходжкина. Это свидетельствует о том, что только некоторые семейные случаи лимфомы Ходжкина могут быть обусловлены генетически.

Этиология и патогенез лимфомы Ходжкина

В 1971 г. A.S.Evans, а затем в конце 1980-х годов N.Mueller выявили зависимость между инфицированностью вирусом Эпштейна-Барр и частотой возникновения лимфомы Ходжкина. Они показали, что риск возникновения лимфомы Ходжкина среди перенесших инфекционный мононуклеоз, т.е. инфицированных вирусом Эпштейна-Барр, в 3 раза выше по сравнению с неинфицированной популяцией. Однако роль вируса Эпштейна-Барр у больных с отрицательной серологической реакцией, так же как и роль других вирусов в патогенезе лимфомы Ходжкина, остается не вполне ясной.

В 1997 г. группой немецких ученых во главе с проф. V.Diehl была выдвинута гипотеза патогенеза лимфомы Ходжкина, согласно которой клетки Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга в 80% случаев происходят из зрелых, медленно пролиферирующих В-лимфоцитов терминального (зародышевого) центра фолликулов лимфатического узла, а в 2-5% являются дериватами (потомками) Т-клеточной линии цитотоксических лимфоцитов. Многоядерность клеток Березовского-Штернберга-Рид объясняется нарушениями в центромере, которые возникли в результате соматической мутации и привели к делению ядра, но последующего деления клетки не наступило.

По современным взглядам на патогенез классической лимфомы Ходжкина, предполагается, что в большинстве случаев клетки Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга являются результатом моноклональной пролиферации зрелых В-лимфоцитов терминального центра лимфатического узла, которые утратили способность экспрессировать иммуноглобулин и, избежав апоптоза, получили возможность неконтролируемой пролиферации.

Лимфома Ходжкина сопровождается угнетением Т-клеточного иммунитета. Наиболее часто больные лимфомой Ходжкина подвержены различным вирусным инфекциям, в первую очередь герпетическим - у 16% развивается herpes zoster, который протекает гораздо тяжелее, чем у здоровых людей, часто рецидивирует и при профессировании лимфомы Ходжкина имеет тенденцию к развитию некротических и генерализованных форм, в 5% случаев наблюдается сочетание лимфомы Ходжкина с туберкулезом. При этом у больных лимфомой Ходжкина туберкулиновая реакция часто бывает отрицательной вследствие угнетения нормального образования иммунокомпетентных лимфоцитов. Кроме того, у больных с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина часто встречается грибковая инфекция.

На сегодняшний день ученые выделают такие причины (факторы) возникновения лимфомы Ходжкина:

1. Генетическая предрасположенность к лимфогранулематозу, наследственность
2. Вирус Эпштейна–Барр (инфекционный мононуклеоз)
3. Вирус Иммунодефицита Человека (Синдром приобретенного иммунодефицита)
4. Воздействие химических веществ и канцерогенов на организм

Диагноз лимфомы Ходжкина

Диагноз лимфомы Ходжкина устанавливается исключительно морфологически и считается доказанным только в том случае, если при гистологическом исследовании найдены специфические многоядерные клетки Березовского-Рид-Штернберга. Цитологическое исследование крайне необходимо на первом этапе диагностики для выработки плана обследования, но одного цитологического исследования абсолютно недостаточно для выбора программы лечения. Для адекватного гистологического исследования лимфатический узел должен быть доставлен в лабораторию целиком, так как для полноценной диагностики морфологу необходимо исследовать структуру всего узла - нередки случаи с частичным поражением опухолью лимфатического узла. В сложных случаях необходимо прибегнуть к иммуноморфологическому исследованию.

Классификация лимфомы Ходжкина

Первая современная Международная морфологическая классификация лимфомы Ходжкина была предложена R.J.Lukes, J.J.Butler, E.D.Hicks в 1966 г.
В последней классификации лимфом (ВОЗ, 2001) выделена «классическая форма болезни Ходжкина» и оставлено классическое разделение на 4 варианта.

Все эти варианты имеют классическую морфологическую картину и одинаковый иммунологический фенотип; в большинстве случаев выявляется экспрессия сигнальных для лимфомы Ходжкина маркеров CDI5 и CD30 при отсутствии экспрессии CD45 и отсутствии или слабой экспрессии отдельными клетками CD20.

Морфология лимфомы Ходжкина

Морфологическим субстратом лимфомы Ходжкина являются диагностические клетки Березовского-Рид-Штернберга (Березовского-Штернберга), которые редко разбросаны среди лимфоцитов, эозинофилов, гистиоцитов и плазматических клеток; встречаются единичные крупные одноядерные клетки Ходжкина. Лимфома Ходжкина уникальна тем, что опухолевые клетки составляют меньшинство клеточной популяции, в то время как большинство составляют нормальные клетки воспаления. Клетки Березовского-Рид-Штернберга - это крупные, чаще двуядерные (или многоядерные) клетки, ядра которых содержат крупную эозинофильную нуклеолу.

Наиболее часто встречается нодулярный склероз : у молодых больных и чаще у женщин. При этом варианте преобладают локализованные стадии с поражением лимфатических узлов только выше диафрагмы.
Смешанноклеточный вариант - второй по частоте и встречается преимущественно в старшей возрастной группе. Этот вариант имеет классическую морфологическую картину, при которой рисунок лимфатического узла стерт, а опухолевые клетки Березовского-Штернберга-Рид и клетки Ходжкина редко разбросаны среди лимфоцитов, эозинофилов и гистиоцитов.

Богатый лимфоцитами вариант классической лимфомы Ходжкина встречается приблизительно у 10-15% больных. При гистологическом исследовании в лимфатическом узле среди реактивных клеток преобладают малые лимфоциты, а клетки Штернберга-Рид и Ходжкина немногочисленны. Этот вариант лимфомы Ходжкина имеет наиболее благоприятное течение, и 15-летняя выживаемость больных достигает 90%.

Вариант лимфоидного истощения также наблюдается редко: среди диффузного фиброза находятся небольшие скопления клеток, в которых преобладают опухолевые клетки Березовского-Штернберга-Рид. Вариант имеет неблагоприятное течение.

В классификации ВОЗ (2001) дополнительно выделен вариант «нодулярная с лимфоидным преобладанием лимфома Ходжкина», при котором морфологическая картина по клеточному составу сходна с лимфомой Ходжкина, но который имеет иной иммунологический фенотип - маркеры CD15 и CD30 отсутствуют, но CD20 - положителен на большинстве клеток. Нодули образованы не соединительнотканными волокнами, как в варианте нодулярного склероза классической лимфомы Ходжкина, а скоплениями мелких лимфоцитов. Заболевание отличается медленно прогрессирующим течением и длительно не требует лечения.

Дифференциальный диагноз лимфомы Ходжкина

Дифференциальный диагноз проводится в первую очередь с другими крупноклеточными лимфомами, как В-, так и Т-клеточными, а также с неспецифическими лимфаденопатиями, и во всех сомнительных случаях необходимо прибегать к иммуноморфологическому исследованию.

Клиника лимфомы Ходжкина

Основное проявление лимфомы Ходжкина - увеличение лимфатических узлов. Как показано выше, заболевание возникает исключительно в лимфатических узлах и на первых этапах распространяется лимфогенным путем, преимущественно в сопредельные лимфатические коллекторы. Лишь позже происходит гематогенная диссеминация. Увеличенные лимфатические узлы имеют плотноэластическую консистенцию, крайне редко спаяны с кожей и безболезненны. Изъязвление лимфатических узлов и образование свищей встречается редко, и в таких случаях всегда требуется исключение туберкулеза, актиномикоза или вторичной инфекции. Чаще всего поражаются надключичные и медиастинальные лимфатические узлы, реже - подмышечные. У 90% первичных больных отмечается поражение лимфатических узлов выше диафрагмы , и лишь у 10% - поражение только ниже диафрагмы. Кольцо Вальдейера, околоушные, затылочные и локтевые лимфатические узлы поражаются крайне редко, и в этих случаях всегда требуется уточнение диагноза для исключения других лимфом. Изолированное увеличение внутригрудных лимфатических узлов отмечается у 15% больных. При значительном увеличении медиастинальных лимфатических узлов иногда отмечается сухой кашель. Однако боли в груди и синдром сдавления верхней полой вены возникают редко и только при очень больших размерах лимфатических узлов средостения. Большие конгломераты лимфатических узлов в средостении могут сопровождаться прорастанием в плевру, легочную ткань, перикард, трахею и бронхи, в пищевод, грудину и мягкие ткани передней грудной стенки. Нередко возникает плеврит и реже - перикардит. Диагностические клетки Березовского-Штернберга-Рид при цитологическом исследовании плевральной жидкости обнаруживаются редко. Значительное увеличение забрюшинных лимфатических узлов сопровождается болями в пояснице. Боли чаще возникают ночью и несколько уменьшаются в положении больного на корточках. Селезенка поражается в 25% случаев, однако значительное увеличение органа отмечается не часто. Явления гиперспленизма даже при значительных размерах селезенки развиваются крайне редко.

Из нелимфоидных органов чаще всего поражаются легкие (20-30%). Аускультативная картина, как правило, крайне скудная. Клетки Березовского-Штернберга-Рид в мокроте обнаруживаются очень редко. Поражение легочной ткани носит как очаговый, так и инфильтративный характер, иногда с распадом и образованием полостей. Выявление полостей распада всегда требует исключения присоединения вторичной инфекции - туберкулеза, актиномикоза и бактериальной пневмонии. В абсолютном большинстве случаев изменения в легочной ткани выявляются у больных с увеличенными лимфатическими узлами средостения и могут сочетаться с поражением плевры. Реже обнаруживаются метастазы в кости (14-20%). Основными локализациями являются позвонки, грудина (почти всегда прорастание из лимфатических узлов средостения), ребра, кости таза. Трубчатые кости поражаются редко. Обычно боли в костях возникают за 3-6 мес. до выявления литических очагов на рентгенограммах.

Еще реже у первичных больных встречается поражение печени (10-12%), однако в терминальной стадии заболевания метастазы в печени отмечаются у половины больных. Очаги лимфомы Ходжкина в печени практически не отмечаются у больных без поражения лимфоидных органов ниже диафрагмы и длительно существуют бессимптомно. Патогномоничных признаков специфического поражения печени нет: ни увеличение размеров органа, ни очаговые изменения, ни повышение уровня щелочной фосфатазы, взятые в отдельности, не могут подтвердить его наличия. По классификации Ann-Arbor, сочетание очагового поражения печени с повышением в 4 раза и более уровня щелочной фосфатазы и/или увеличением органа позволяют с высокой степенью вероятности заподозрить его специфическое поражение у больных с вовлечением лимфоидных органов ниже диафрагмы. Однако достоверно диагноз устанавливается только при гистологическом исследовании биоптата печеночной ткани. Столь же редко и так же малосимптомно, как и поражение печени, встречается поражение костного мозга. Стойкая тенденция к лейкопении, тромбоцитопении и анемии у первичных больных могут позволить предположить вовлечение костного мозга, однако у многих больных все эти симптомы отсутствуют, и диагноз устанавливают только при плановой трепанобиопсии подвздошной кости. Стернальная пункция в этих ситуациях не информативна, так как поражение носит очаговый характер.

Поражение ЦНС встречается крайне редко и характеризуется врастанием опухоли из лимфатических узлов по миелиновым оболочкам со сдавлением спинного мозга. В литературе имеются лишь единичные описания очагового поражения головного мозга. Почки, молочные железы, яичники, щитовидная железа и другие органы поражаются крайне редко - 1-3%. Желудок поражается вторично при прорастании из парагастральных лимфатических узлов.

Характерных изменений в анализах крови не существует. У части больных отмечается увеличение СОЭ, иногда - тенденция к нейтрофильному лейкоцитозу или лимфоцитопения. Из биохимических проб обращает на себя внимание повышение уровня фибриногена, а2-глобулина, гаптоглобина, церулоплазмина, которые, как и СОЭ, хотя и отражают активность процесса, но не являются специфическими. Повышение уровня лактатдегидрогеназы встречается редко и только у больных с большой опухолевой массой.

Приблизительно у 1/3 больных заболевание сопровождается симптомами интоксикации . Лихорадка чаще носит волнообразный характер и обусловлена повышением активности простагландина Е2, поэтому хорошо купируется его ингибиторами - нестероидными противовоспалительными препаратами (бутадион, индометацин, вольтарен и др.). Проливные поты могут сопровождать лихорадку или возникать самостоятельно. Нередко к этим симптомам присоединяются прогрессирующее похудание и мучительный, до расчесов кожный зуд, который почти не контролируется симптоматическими средствами.

Современная клиническая классификация была принята в 1971 г. в г. Ann-Arbor и оказалась столь универсальной, что почти не подвергалась ревизии. В соответствии с этой классификацией различают 4 стадии лимфомы Ходжкина. При установлении стадии заболевания учитываются число пораженных лимфатических коллекторов, поражение лимфатических коллекторов по разные стороны диафрагмы, вовлечение нелимфоидных органов, наличие массивных очагов поражения и симптомов интоксикации.

В конце 1970-х годов лимфома Ходжкина была признана потенциально излечимым заболеванием. Эффективно леченными больными считаются только те, у которых получена полная ремиссия. Частичная ремиссия и тем более стабилизация процесса в настоящее время исключены из критериев эффективности лечения лимфомы Ходжкина. В связи с признанием потенциальной излечимости лимфомы Ходжкина в Cotswald был введен еще один критерий «неуверенная полная ремиссия» - CR [u] (complete remission uncertain) для обозначения сомнительной полной ремиссии, когда после окончания лечения определяются увеличенные до 1,0-1,5 см лимфатические узлы.
4-е издание классификации злокачественных опухолей по системе TNM предлагает дополнительно к исходной стадии заболевания устанавливать и стадию рецидива.

Подразделение рецидивов на ранние (возникшие в первые 12 месяцев после окончания лечения) и поздние (возникшие более чем через 12 мес. после окончания лечения) имеет большое значение, так как является одним из критериев при выборе интенсивности лечения рецидива. Подробное написание диагноза вызвано усилившейся в последнее время тенденцией к значительной индивидуализации лечения в зависимости от прогностических факторов, времени наступления рецидива, его распространенности и возможности повторного применения лучевой терапии.

Диагностика лимфомы Ходжкина

Для максимально точного установления диагноза и стадии, а также выбора адекватного лечения необходимо придерживаться единого плана обследования, в который входят :

1. Сбор анамнеза, уточняющий наличие у больного симптомов интоксикации (лихорадки, профузных потов, похудания).
   
2. Тщательный осмотр больного, включая пальпацию всех периферических лимфатических узлов (в том числе и подключичных, локтевых и подколенных), пальпацию брюшной полости, включая печень, селезенку и область забрюшинных и подвздошных лимфатических узлов.
3. Пункция лимфатического узла с цитологическим исследованием. Цитологическое исследование крайне важно, так как позволяет определить пораженный лимфатический узел, необходимый для адекватной биопсии, и составить план обследования.
4. Адекватная биопсия пораженного лимфатического узла с последующим морфологическим, а в спорных случаях с иммунофенотипическим исследованием является обязательной для установления диагноза лимфомы Ходжкина. При изолированном увеличении медиастинальных или внутрибрюшных лимфатических узлов необходимо прибегать к парастернальной медиастинотомии или лапаротомии соответственно. В последние годы в ряде клиник с этой целью стали применять методы эндоскопической хирургии. Следует помнить, что никаких клинических критериев для установления диагноза лимфомы Ходжкина не существует, поэтому гистологическая верификация обязательна у всех больных с подозрением на лимфому Ходжкина .
5. Из лабораторных тестов обязательными являются: полный клинический анализ крови с исследованием числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы, уровня гемоглобина, тромбоцитов и СОЭ; из биохимических проб - исследование уровня щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, показателей функции печени и почек.
6. Обязательна для всех больных рентгенография грудной клетки в прямой и боковой проекциях. При отсутствии изменений на рентгенограммах обязательна КТ грудной клетки, которая позволяет выявить медиастинальные лимфатические узлы, невидимые на стандартных рентгенограммах. КТ грудной клетки также необходима и при массивном поражении лимфатических узлов средостения для выявления мелких очагов в легочной ткани и прорастания в мягкие ткани грудной клетки, грудину, плевру и перикард. Флюорография не дает полноценной картины изменений лимфатических узлов средостения и легочной ткани и не может считаться адекватным методом диагностики для больных лимфомой Ходжкина.
7. УЗИ печени, селезенки, забрюшинных и внутрибрюшных лимфатических узлов, почек помогает исключить (или подтвердить) поражение этих органов. В сомнительных случаях показана КТ брюшной полости. Целесообразно также проведение УЗИ тех зон расположения периферических лимфатических узлов, которые при пальпации кажутся сомнительными. Особенно это касается лимфатических узлов в подключичных областях, трудных для пальпации, а также щитовидной железы.
8. Методы радионуклидной диагностики позволяют выявить субклиническое поражение костной системы. Все зоны патологического накопления индикатора, особенно если они совпадают с жалобами больного на боли в костях, требуют рентгенографического подтверждения. Сцинтиграфия лимфатических узлов с цитратом галлия 64Ga) - ценный метод для подтверждения поражения лимфатических узлов, однако наибольшее значение этот метод имеет при окончании лечения. У больных с исходно большими размерами средостения накопление индикатора в остаточных медиастинальных лимфатических узлах указывает на высокую степень риска раннего рецидива.
9. Трепанобиопсия подвздошной кости (желательно билатеральная) - обязательная процедура, так как является единственным методом, подтверждающим или исключающим специфическое поражение костного мозга.

При подозрении на поражение других органов необходимо прибегать к соответствующим методам исследования.
Тщательное выполнение указанного объема обследования во многом определяет успех программы лечения в целом. Следует остановиться еще на двух факультативных методах исследования. Фиброларингоскопия с биопсией измененных структур помогает установить поражение кольца Вальдейера, произвести биопсию миндалины и дифференциальный диагноз с другими лимфомами, при которых эта локализация поражения встречается часто. МРТ имеет преимущество перед всеми методами диагностики преимущественно при установлении поражения ЦНС.

Метод диагностики - позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием в качестве радиофармпрепарата короткоживущего изотопа 2-1 fluorine-18] fluoro-2-deoxy-D-glucose (18F-FDG). Этот метод может применяться до лечения для уточнения объема поражения и выявления субклинических очагов. Однако наибольшее значение при лимфоме Ходжкина ПЭТ имеет для подтверждения полноты ремиссии и предсказания рецидива, особенно в тех случаях, когда имеются остаточные опухолевые массы. A.Gallamini и соавт. показали, что отрицательные результаты ПЭТ после 2-го цикла полихимиотерапии предсказывают возможность 5-летнего безрецидивного течения у 95% больных, в то время как положительные результаты - всего лишь у 12,8%.

Особое место среди диагностических процедур до последнего времени занимала диагностическая лапаротомия со спленэктомией . Ныне она вместе с ревизией внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов и краевой биопсией печени используется лишь в небольшой группе больных, которым предполагается проведение только радикальной лучевой терапии, и в клиниках со слабой диагностической базой. Однако лапаротомия не потеряла своего значения в диагностически трудных ситуациях.

Лечение лимфомы Ходжкина

Одним из самых больших достижений онкологии второй половины XX в. стало излечение лимфомы Ходжкина . По данным С.В.Craft (1940), медиана выживаемости нелеченых больных составляла лишь 1 год, а 5 лет переживало лишь 5% больных. Современные программы лечения первой линии приводят к получению полных ремиссий у 70-90% первичных больных лимфомой Ходжкина, а 20-летняя безрецидивная выживаемость в группе больных с полной ремиссией после первой программы лечения превышает 60%.

Хирургический метод самостоятельного лечебного значения при лимфоме Ходжкина не имеет. Первую попытку лучевого лечения больных лимфомой Ходжкина вскоре после открытия рентгеновского излучения осуществил W.A.Pusey в 1902 г. Уже в 1925 г. R.Gilbert сформулировал принципы радикальной лучевой терапии, заключавшиеся в облучении зон пораженных лимфатических узлов и прилежащих клинически интактных лимфатических коллекторов. Лучевая терапия в самостоятельном режиме используется в разовой дозе 1,5-2,0 Гр. При применении только лучевой терапии в зонах клинически пораженных лимфатических узлов суммарная очаговая доза достигает 40-45 Гр, а в зонах профилактического облучения - 30- 35 Гр. В России обычно используется методика широкопольного облучения.

Неудовлетворенность результатами лучевой терапии у больных с симптомами интоксикации, а также не решаемые лучевой терапией проблемы лечения больных с генерализоваными стадиями лимфомы Ходжкина заставили исследователей искать новые возможности лечения этого заболевания. Впервые химиотерапия была применена для лечения больных лимфомой Ходжкина в 1943 г. L.S.Goodman и соавт.

В настоящее время монохимиотерапия у первичных больных не используется . Крайне редко она может применяться только с паллиативной целью у ослабленных больных очень пожилого возраста или у больных с гипоплазией костного мозга после многократных курсов полихимиотерапии. Эффективность монохимиотерапии невысока - 15-30% полных ремиссий у первичных больных, однако она может обеспечить довольно длительное удовлетворительное самочувствие и сдерживание прогрессирования лимфомы Ходжкина у тех больных, которым невозможно провести современную терапию. В монорежиме может быть использован любой противоопухолевый агент, эффективный при лимфоме Ходжкина, однако наиболее часто применяются: винбластин в дозе 6 мг/мг 1 раз в неделю еженедельно, с удлинением интервалов до 2-3 нед. после 3-й или 4-й инъекций; натулан по 100 мг ежедневно курсами в суммарной дозе 6-8 г; хлорамбуцил по 10 мг ежедневно 5 дней в неделю курсами с суммарной дозой 400-500 мг.

В 1964 г. V.DeVita предложил использовать для лечения больных лимфомой Ходжкина 2-недельную комбинацию из 4 препаратов с 2-недельными интервалами, всего 6 циклов в курсе лечения. Схема получила название МОПП (МОРР) по первым буквам входивших в нее препаратов. Полные ремиссии были получены у 84% больных. При 20-летнем наблюдении безрецидивная выживаемость составила 60%. Рецидивы наступили у 34% больных. В последующем было предложено несколько модификаций схемы МОПП с заменой мустаргена на циклофосфан или хлорамбуцил и винкристина на винбластин. Эффективность всех этих схем оказалась аналогичной, но токсичность, как гематологическая, так и эметогенная, значительно ниже при замене мустаргена на циклофосфан или хлорамбуцил.

Другой химиотерапевтический режим - схема ABVD (АБВД) - был предложен A.Santoro и G.Bonadonna в 1971 г. Частота полных ремиссий в группе больных с генерализованными стадиями лимфомы Ходжкина составила 71,5%, а безрецидивная общая выживаемость и частота рецидивирования оказались аналогичными полученным при применении схемы МОПП.

Схема МОПП (и ее модификации) и схема ABVD до настоящего времени остаются основными программами первой линии для лечения больных лимфомой Ходжкина. Длительный 30-летний спор о преимуществе одной из схем был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD: исследования показали статистически значимое преимущество полихимиотерапии по этой схеме по сравнению со схемой МОРР. На V Международном симпозиуме по лимфоме Ходжкина в 2001 г. схема ABVD была признана приоритетной для первичных больных.

В начале 1980-х годов несколькими исследовательскими группами был проведен анализ результатов радикальной лучевой терапии лимфомы Ходжкина, при котором было показано, что эффективность лечения зависит не только от стадии и наличия общих симптомов, но и от общей массы опухоли: при поражении только одной анатомической зоны лимфатических коллекторов 10-летняя безрецидивная выживаемость достигала 80%, в то время как при поражении 4 зон и более-лишь 23%. Кроме того, 10-летняя безрецидивная выживаемость больных с 1-II стадиями и массивным поражением средостения оказалась такой же низкой (56%), как у больных с распространенными III -IV стадиями (62%). В связи с этим в зарубежной литературе вместо терминов «локализованные» и «генерализованные» стадии стали использоваться термины «early» - ранние и «advanced» - распространенные. При этом в группу больных с распространенными стадиями стали относить и больных со II стадией и массивным поражением средостения.

В конце 1970-х годов на смену радикальной лучевой терапии при I-II IA-стадиях лимфомы Ходжкина пришло комбинированное химиолучевое лечение. Многофакторный анализ показал, что для всех больных лимфомой Ходжкина при использовании химиотерапии и комбинированного лечения, кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации, прогностически значимым является еще ряд факто-GHSG - German Hodgkin's Lymphoma Study Group - Германская группа по изучению лимфомы Ходжкина.

EORTC/GELA - European Organization for Recearch and Treatment of Cancer/ Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adult - Европейская организация по изучению и лечению рака/Группа по изучению лимфом у взрослых. СОЭ больше 30 мм/ч при стадии Б и больше 50 мм/ч при стадии А. ** CS - clinical stage - клиническая стадия.

ров. Наиболее значимые из них - массивное поражение медиастинальных лимфатических узлов, экстранодальное поражение в пределах стадии Е, поражение 3 областей лимфатических коллекторов и более (или 4 и более), увеличение СОЭ и возраст старше 50 лет. Набор прогностических факторов несколько варьирует у различных исследовательских групп, но в настоящее время наиболее признанными являются совокупности прогностических факторов, предложенные GHSG и EORTC.

При использовании современных комбинированных химиолучевых программ менее значимой оказалась роль гистологических вариантов, поэтому они были исключены из современного набора прогностических факторов. Совокупность этих факторов определяет опухолевую массу больных лимфомой Ходжкина. В соответствии с объемом опухолевой массы были выделены три группы - с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом, которые и определяют ныне терапевтическую стратегию.

Таким образом, выбор программы лечения был поставлен в прямую зависимость от объема опухолевой массы.

Лечение больных лимфомой Ходжкина с благоприятным прогнозом

Эта группа больных малочисленна, и им требуется небольшой объем лечения. Во всех исследованиях длительная (10 лет и более) выживаемость в этой группе очень высокая и достигает 96-100%. Радикальная лучевая терапия именно в этой группе больных долее всего оставалась методом выбора. Это небольшая группа больных с IA-IIА стадиями лимфомы Ходжкина включает женщин моложе 40 лет и без факторов риска. Полные ремиссии получены у 93-95% этих больных, безрецидивное течение достигает 80-82%, а 15-летняя общая выживаемость - 93-98%. Однако у больных со IIА стадией и наличием факторов риска, у больных со IIБ и IIIA стадиями 5-7-летняя безрецидивная выживаемость при использовании только радикальной лучевой терапии составляет лишь 43-53%, а общая выживаемость сохраняется высокой исключительно за счет эффективного лечения рецидивов.

За последние два десятилетия несколькими крупными рандомизированными исследованиями было доказано преимущество комбинированной терапии и в этой группе больных. В мировой практике апробировано эффективное использование различных схем полихимиотерапии (EBVP, ABVD, VAPEC-B) как компонента комбинированной химиолучевой терапии, превышающего результативность радикальной лучевой терапии.

Это позволяет считать целесообразным следующий вариант лечения этой прогностической группы: 2-4 цикла химиотерапии с последующим облучением зон исходного поражения в дозах 20-36 Гр.

Лечение больных промежуточной прогностической группы

Эта группа больных лимфомой Ходжкина более многочисленна, и принципиальное преимущество комбинированной терапии для больных этой группы было также доказано еще к началу 1990-х годов. В рандомизированном исследовании EORTC (1977-1982 гг.) 15-летняя общая выживаемость оказалась одинаковой - 69%, но риск рецидива на этот срок в группе больных, получавших радикальную лучевую терапию, составил 35% по сравнению с 16% в группе комбинированного лечения (р<0,001). Преимущество комбинированной терапии было выявлено и при сравнении ее с полихимиотерапией. По данным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, 6-летняя общая выживаемость в группах больных с промежуточным прогнозом, получавших только полихимиотерапию (6 циклов по схеме CVPP), радикальную лучевую терапию и комбинированное лечение (6 циклов CVPP + облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы), составила 88, 77 и 94%, а безрецидивная выживаемость - 46, 60 и 87% соответственно (р<0,01). Длительное время оставался открытым вопрос об объеме лучевой терапии. Несколькими крупными исследованиями доказано отсутствие преимуществ при использовании методики расширенных полей по сравнению с облучением только зон исходного поражения при проведении комбинированной химиолучевой терапии. Для больных лимфомой Ходжкина промежуточной прогностической группы сокращение объема лучевой терапии до облучения зон исходного поражения не снижает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения.

Лечение больных неблагоприятной прогностической группы

Для лечения больных этой группы всегда использовалась полихимиотерапия. Непосредственная эффективность лечения достигала 60-80% полных ремиссий, но 10- и 20-летняя выживаемость редко превышала 60%. К концу 1970-х годов результаты стандартной полихимиотерапии первой линии в этой группе больных перестали удовлетворять специалистов. В 1980-х - начале 1990-х годов практически все крупные исследовательские группы провели рандомизированные исследования, пытаясь доказать преимущество 7-8-компонентной полихимиотерапии перед 4-компонентной: преимуществ многокомпонентной полихимиотерапии выявлено не было (NCI, ECOG, CALGB).

В начале 1990-х годов группы исследователей из Стэнфорда и Германии (GHSG) независимо друг от друга предложили новую концепцию лечения этих больных. Проанализировав предшествовавшие программы лечения в большой группе больных (> 700 в группе GHSG), эти исследователи предложили интенсифицировать лечение не только по количеству препаратов, но и дозам, а также ввести новые препараты (этопозид) в программу первой линии и сократить интервалы между введениями. Стэнфордская группа предложила программу Stanford V, а германская - I5EACOPP базовый и эскалированный. Было предложено добавлять лучевую терапию в дозе 30-36 Гр на зоны исходно больших массивов и/или остаточные опухолевые массы. Германская группа предложила программу, состоящую из 8 циклов полихимиотерапии ВЕАСОРР с последующим облучением зон исходно больших масс и/или остаточных опухолевых масс в дозе 30 Гр. При сравнении эффективности и токсичности программы, состоящей из 8 циклов ВЕАСОРР базового или эскалированного (по дозам адрибластина, вепезида и циклофосфана), и стандартной полихимиотерапии по программе COPP/ABVD частота полных ремиссий была статистически значимо выше (88 и 96% против 83%) у больных, получивших ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный. Также статистически значимо лучше оказались 3-летние выживаемости - свободная от неудач лечения (79, 89 и 70%) и общая (91, 92 и 86%). В последнее время предпочтение все чаще отдается программе ВЕАСОРР-14, в которой используются те же дозы химиопрепаратов, что и в ВЕАСОРР-базовый, но с 9-го по 13-й дни вводятся колониестимулирующие факторы в стандартных дозах, и цикл возобновляется на 15-й день. Проводится также 8 циклов химиотерапии, затем лучевая терапия в том же режиме, что и в ВЕА- СОРР-базовый. Эффективность программы ВЕАСОРР-14 оказалась аналогичной эффективности программы ВЕАСОРР-эскалированный при токсичности, сравнимой с программой ВЕАСОРР-базовый. Программа ВЕАСОРР-14 имеет дополнительное преимущество - она на 6 нед. короче программ ВЕАСОРР-базовый и ВЕАСОРР-эскалированный.

Таким образом, основным методом терапии первичных больных лимфомой Ходжкина при любой распространенности процесса является комбинированное химиолучевое лечение . Объем терапии зависит от объема поражения, но при любых объемах поражения непосредственная эффективность современных программ терапии превышает 80% при общей 5-летней выживаемости, достигающей 80-90%.

Большое значение имеет подтверждение полноты ремиссии у больных лимфомой Ходжкина. В план обследования при подтверждении ремиссии необходимо включать кроме исследования крови и стандартного рентгенологического обследования также ультразвуковую томографию всех зон исходного поражения, КТ грудной клетки и, при необходимости, брюшной полости, а также у больных с исходно большими размерами средостения - и сканирование лимфатических узлов с галлием-67. Сканирование лимфатических узлов с галлием-67 успешнее всего используется для выявления резидуальных лимфатических узлов в средостении. Кроме того, при поражении костей, костного мозга и других органов после окончания лечения должны быть проконтролированы все зоны исходного поражения. В сомнительных случаях для исключения активного процесса в остаточных лимфатических узлах целесообразна повторная биопсия.

Использование современных интенсивных программ терапии у больных лимфомой Ходжкина исключило необходимость применения поддерживающего лечения в любом виде, так как оно не предотвращает развития рецидива. Кроме того, длительная поддерживающая терапия увеличивает риск развития вторичных миелоидных лейкозов.

Как указывалось выше, рецидивы лимфомы Ходжкина возникают у 10-40% больных в зависимости от исходной стадии заболевания, прогностических признаков и метода индукционной терапии. Характер рецидивов лимфомы Ходжкина различен: после лучевой терапии чаще возникают рецидивы в новых зонах, а после полихимиотерапии - в исходных. Из общего числа рецидивов половина возникает в 1-й год после окончания лечения и еще 20-25% - в течение 2-го года, остальные рецидивы возникают позже без какой-либо закономерности, в течение 10-15 лет, далее кривая безрецидивного течения образует «плато». Легче всего поддаются повторному лечению рецидивы, возникшие после радикальной лучевой терапии, и поздние рецидивы, развившиеся после многолетних ремиссий.

Полные ремиссии при рецидивах, возникших после радикальной лучевой терапии, достигаются у 90% больных при использовании любого режима первой линии полихимиотерапии, соответствующего объему поражения, а длительная безрецидивная выживаемость достигает 60-70%.

Больных с рецидивами после полихимиотерапии или индукционного комбинированного химиолучевого лечения по характеру течения лимфомы Ходжкина и ответу на повторное лечение можно разделить на три группы :

1. Больные, не достигшие полной ремиссии после первой программы лечения (первично-резистентные), медиана выживаемости - 1,3 года.
2. Больные, у которых ремиссия сохранялась менее 1 года, медиана выживаемости - 2,6 года.
3. Больные, у которых ремиссия сохранялась более года - медиана выживаемости 4,3 года.

При использовании как химиотерапии первой линии, так и стандартной терапии второй линии (схемы СЕР, B-CAV, CEVD, Dexa-BEAM, DHAP повторные, полные ремиссии у больных с первичной ремиссией продолжительностью менее 1 года достигаются лишь в 10-15% случаев и у 50-85% больных, когда первая ремиссия длилась более 1 года. 5-летняя выживаемость в группе истинно первично-резистентных больных равна 0%. Пережить 20-летний рубеж после повторного лечения стандартными программами первой или второй линии в группе больных с первой ремиссией продолжительностью менее 1 года могут лишь 11% больных, и статистически значимо больше (24%) больных в группе с ремиссией, длившейся более 1 года. При распространенности рецидива в пределах I-II стадий больные без факторов риска, с длительностью ремиссии более 1 года могут быть излечены при помощи радикальной лучевой терапии. Долговременная выживаемость после рецидива в этой группе достигает 39%.

При лечении поздних рецидивов лимфомы Ходжкина, возникших после нескольких лет полной ремиссии, используются те же принципы, что и у первичных больных, т.е. выбор программы лечения зависит от стадии рецидива , определяемой теми же методами диагностики, что и при первичном обследовании. Целесообразно при поздних рецидивах, особенно при рецидивах, возникших после 5-7 лет полной ремиссии, производить повторную биопсию для исключения опухоли другого генеза. При выборе программы лечения больного с поздним рецидивом лимфомы Ходжкина необходимо учитывать локализацию рецидива; если проводилась лучевая терапия, то ее дозы, зоны и время, прошедшее после окончания облучения, а также выраженность токсических осложнений химиотерапии при проведении первой программы лечения. Применение полихимиотерапии у этих больных не имеет ограничений. Достижение полных и длительных ремиссий у больных с поздними рецидивами лимфомы Ходжкина возможно как при применении схем химиотерапии, использовавшихся при индукции первой ремиссии, так и при использовании любой другой схемы первой линии. Частота повторных, полных ремиссий в группе больных с поздними рецидивами достигает 75%, а 10-летнее безрецидивное течение в группе больных, достигших повторной, полной ремиссии - 45%, однако длительная общая выживаемость почти в 2 раза ниже из-за вторичных миелоидных лейкозов, опухолей и других осложнений, связанных с лечением.

При лечении повторных рецидивов лимфомы Ходжкина, в зависимости от времени их возникновения используются схемы как первой, так и второй линии. Однако каждый следующий рецидив снижает шансы больного на долговременную выживаемость - 10-летний рубеж переживают менее 10% больных с 4-м рецидивом.

Заслуживают внимания схемы СЕР, СЕМ и CAVP, так как при аналогичной с остальными схемами второй линии эффективности они имеют то преимущество, что все препараты могут приниматься внутрь.

Эффективность стандартных программ второй линии при лечении первично-резистентных больных, а также больных с ранними и повторными рецидивами при использовании схем второй линии не вполне удовлетворяет специалистов. Поэтому в последнее десятилетие высокодозная химиотерапия под защитой аутотрансплантации костного мозга и/или клеток-предшественников кроветворения из периферической крови стала основным методом терапии для этих больных, повысив эффективность лечения почти в 2 раза по сравнению со стандартной терапией. Основными показаниями к проведению высокодозной химиотерапии являются первый ранний и второй рецидивы. Проведение высокодозной химиотерапии больным в третьем и последующих рецидивах менее эффективно (долговременная безрецидивная выживаемость составляет не более 30%) и сопровождается значительно большим числом тяжелых токсических осложнений.

Высокодозная химиотерапия проводится и у первично-резистентных больных, однако ее эффективность в этой группе существенно ниже, чем при первом раннем или втором рецидивах, и целесообразность ее применения в этой группе больных обсуждается до настоящего времени. Высокодозная химиотерапия состоит из двух этапов. На первом этапе проводится индукционная терапия 1-2 циклами полихимиотерапии по одной из схем второй линии (чаще всего схема Dexa-BEAM, но возможно и применение других схем второй линии - DHAP, ASHAP). При этом у 30-40% больных достигается полная ремиссия. Затем проводится мобилизация клеток-предшественников кроветворения колониестимулирующими факторами (G-CSF), а затем сбор клеток-предшественников кроветворения из периферической крови и при недостаточности количества собранных стволовых клеток - эксфузия костного мозга. После стимуляции клеток-предшественников кроветворения, их сбора из периферической крови и эксфузии костного мозга проводится высокодозный этап. Наиболее распространенными режимами высокодозной терапии являются схемы BEAM и CBV. Высокодозный этап терапии позволяет консолидировать уже достигнутую полную ремиссию и увеличить число полных ремиссий еще на 30-40% за счет больных с частичной ремиссией после индукционной терапии. Таким образом, частота полных ремиссий после завершения высокодозного этапа достигает 60-80%. Сразу после окончания высокодозной терапии проводится реинфузия костного мозга и/или клеток-предшественников кроветворения из периферической крови. 4-5-летняя безрецидивная выживаемость в группе больных, получивших высокодозную терапию, по данным разных авторов, достигает 42-53%, а выживаемость, свободная от прогрессирования, - 40-60%. Это высокодостоверные результаты, так как медиана прослеженности за больными составила 27-40 мес. (от 2 мес. до 8 лет).

Большое значение для достижения длительной ремиссии после высокодозной терапии имеет характер рецидива, его чувствительность к стандартной терапии второй линии и прогностические факторы. Так, длительная выживаемость после высокодозной терапии у больных с предшествующей ремиссией более года и хорошим общим состоянием достигает 75%, в группе больных с ремиссией менее года - 50%, а в группе резистентных больных - лишь 20%. Кроме того, были выделены прогностические признаки, влияющие на 3-летнюю выживаемость, свободную от прогрессирования: это наличие В-симптомов и экстранодальных поражений в рецидиве, а также длительность ремиссии менее 1 года. При отсутствии всех этих признаков 3-летняя бессобытийная выживаемость составляет 100%, при наличии хотя бы одного из них - 81%, при наличии двух - 40%, а при наличии всех трех - 0%.

Летальная токсичность высокодозной терапии связана в первую очередь с инфекционными осложнениями и, по данным разных авторов, колеблется от 0 до 13%, но достигает 25%, если трансплантация производится в третьем или последующих рецидивах. Поэтому основными показаниями к высокодозной химиотерапии являются первый ранний и второй рецидивы.

Проведение высокодозной химиотерапии требует специально оборудованного отделения и обученного медперсонала.

Схемы высокодозной химиотерапии

BEAM
BCNU (кармустин) 300 мг/м2 в 1-й день; этопозид 100-200 мг/м2 во 2-5-й дни; цитозар 200 мг/м2 каждые 12 часов во 2-5-й дни; мелфалан 140 мг/м2 в 6-й день; аутомиелотрансплантация и/или возвращение клеток-предшественников кроветворения периферической крови на 8-й день.
CBV
Циклофосфан 1,5 г/м2 в 1-4 дни; этопозид 100-150 мг/м2 каждые 12 часов, 6 введений в 1-3-й дни; BCNU (кармустин) 300 мг/м2 в 1-й день; аутом иелотрансплантация и/или возвращение клеток-предшественников кроветворения периферической крови на 5-й день.
Течение лимфомы Ходжкина у больных старших возрастных групп имеет свои особенности . Это связано со многими факторами, и в частности, по мнению ряда авторов, с поздней обращаемостью больных, большим числом генерализованных стадий и меньшим объемом обследования. Ранее считалось, что при лечении больных старше 60 лет следует придерживаться правила снижения доз в курсах полихимиотерапии или проводить монохимиотерапию. Эффективность такого лечения невысока. В последние годы изменился подход к лечению пожилых больных. Работы последних лет показали, что при адекватном обследовании и применении современных программ лечения у больных старше 60 лет можно получить до 70- 80% полных ремиссий, однако из-за сопутствующих заболеваний 20% больных не удается провести полный объем терапии. Длительность полных ремиссий у этих больных значительно короче - 5-летнее безрецидивное течение в группе в целом составляет лишь 43% при общей выживаемости, достигающей 60%, но у больных с локальными стадиями, получивших адекватное лечение, 5-летняя выживаемость достигает 90%. Таким образом, у больных старших возрастных групп также следует стремиться к полноценному обследованию и адекватному лечению лимфомы Ходжкина с использованием современных программ терапии первой линии. Однако при лечении пожилых больных необходимо шире использовать сопроводительную терапию для коррекции сопутствующих заболеваний и возможных осложнений.

Осложнения лечения лимфомы Ходжкина

Осложнения лечения существенно ухудшают качество жизни излеченных больных: поданным Стэнфордского университета, в структуре смертности больных лимфомой Ходжкина 2-е место после смерти от прогрессирования заболевания (41%) занимает смертность от вторичных опухолей (26%), а третье - от сердечно-сосудистых заболеваний (16%). Смертность от поздних осложнений лечения на 20% снижает 20-летнюю общую выживаемость больных лимфомой Ходжкина. Среди осложнений лечения наиболее часто встречаются дисфункция щитовидной железы, сердечно-сосудистая патология, пульмониты, дисфункция половых желез, вторые злокачественные заболевания и инфекции.

Нарушение функции щитовидной железы встречается у 17- 53% больных и зависит от возраста, в котором проводилось лечение, и характера терапии. Гипотиреоидизм возникает у 5% больных, не получавших лучевого лечения, у 30%, если шейно-надключичные области облучались в дозе до 30 Гр, и у 45% больных, если доза лучевой терапии превышала 30 Гр. Риск возникновения рака щитовидной железы составляет 2,4-6,8%.

Бессимптомные перикардиты и миокардиты отмечаются у 50% больных, получавших лучевую терапию, и выявляются лишь при рентгенологическом и ультразвуковом исследованиях. Острые перикардиты выявляются в 2,5-13% случаев и зависят от методики и доз облучения. Поданным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, при облучении средостения в суммарной очаговой дозе 36 Гр частота лучевых перикардитов составила 9%, при дозе 45 Гр - 18%, а при дозе 50 Гр - 75%. Поданным EORTC, ведущая роль в возникновении инфарктов миокарда у больных лимфомой Ходжкина принадлежит лучевой терапии. Через 10 лет наблюдения в группе больных, которым проводилось облучение средостения, частота инфарктов миокарда достигла 3,9%, в то время как в группе больных, которым такое лечение не проводилось, инфарктов миокарда не отмечалось. Кардиотоксическая роль стандартных программ полихимиотерапии первой линии остается неясной, так как при обычных режимах лечения высокие кумулятивные дозы адриамицина не достигаются, и случаи кардиомиопатии крайне редки.

Приблизительно у 20% больных отмечаются острые лучевые пульмониты и хронические рестриктивные фиброзы , однако при использовании современных лучевых методик клинические проявления отмечаются приблизительно у 5% больных. Острые пульмониты развиваются через 3-6 мес. после проведения лучевой терапии, а фиброзы выявляются через 9-12 мес. При применении комбинированных методов лечения частота пульмонитов зависит от схемы полихимиотерапии. Так, при сочетании программы ABVD с облучением средостения изменения в легочной ткани возникают у 49% больных по сравнению с 15% при использовании схемы МОРР и ее аналогов.

Дисфункция половых желез у получавших лечение по поводу лимфомы Ходжкина выявляется чаще у мужчин, чем у женщин. При наличии выраженных симптомов интоксикации (стадия В) различные нарушения сперматогенеза встречаются у 60% мужчин, у которых симптомы интоксикации выражаются большой потерей веса. Полихимиотерапия с применением алкилирующих агентов вызывает азооспермию у большинства мужчин: после 6 циклов полихимиотерапии по схеме МОРР азооспермия развивается у 100% мужчин и восстанавливается сперматогенез через 10 лет лишь у 10%. Программа ABVD также вызывает азооспермию, но преходящую - через 2 года сперматогенез восстанавливается почти у всех больных. При применении полихимиотерапии по схеме МОРР и ее аналогов аменорея у женщин зависит от возраста, в котором проводилось лечение: в группе женщин моложе 24 лет стойкая аменорея наступает у 28% больных, а в группе старше 24 лет - у 86%. Однако при использовании схемы ABVD аменорея возникает редко и почти всегда носит танзиторный характер. Лучевая терапия (облучение пахово-подвздошных областей в дозе 4-5 Гр и выше) вызывает стойкую аменорею у 40% женщин до 20 лет и у 90-95% женщин в возрасте старше 35 лет. Аменорея может длиться от нескольких месяцев до 3 лет у молодых женщин или становится постоянной у большинства женщин старше 35 лет. Восстановление нормального менструального цикла происходит у 70% женщин моложе 20 лет, а в группе старше 30 лет - лишь у 20%.

После отказа большинства клиник от спленэктомии частота бактериальных инфекций , связанных с лечением, у больных лимфомой Ходжкина значительно снизилась. Однако по-прежнему остается высокой частота вирусных инфекций: по данным R.C.Young и соавт., herpes zoster развивается у 11% больных после лучевой терапии, у 13% больных после полихимиотерапии и у 25% больных после комбинированного химиолучевого лечения.

Одним из самых грозных осложнений лечения лимфомы Ходжкина является развитие вторых злокачественных новообразований . По данным Henry-Amar, при длительности наблюдения 15 лет кумулятивный риск развития вторых злокачественных новообразований составляет 11,5%. При этом риск возникновения вторичных миелоидных лейкозов составляет 2,2%, неходжкинских лимфом - 1,8%, а солидных опухолей - 7,5%. Риск развития вторичных миелоидных лейкозов высокий при применении полихимиотерапии с включением алкилирующих агентов, а при использовании полихимиотерапии по схеме ABVD - низкий. Высокий риск развития вторичных лейкозов отмечается также у больных с рецидивами лимфомы Ходжкина, получающих любую повторную терапию по поводу лимфомы Ходжкина. Дополнительными факторами риска для развития вторичных лейкозов являются сочетание полихимиотерапии, включающей алкилирующие препараты, с большим объемом лучевой терапии и возраст старше 40 лет. Вторичные лейкозы , как правило, начинаются как миелодиспластический синдром с рефрактерной панцитопенией, а затем развивается классическая картина острого лейкоза; эти лейкозы плохо поддаются лечению. Выживаемость больных после установления диагноза редко превышает несколько месяцев. Заболеваемость вторичными миелоидными лейкозами в популяции больных с лимфомой Ходжкина достигает максимума к 5-7 годам наблюдения. Заболеваемость солидными опухолями у больных лимфомой Ходжкина начинает постепенно нарастать после 5-7 лет наблюдения за больными, достигая своего максимума к 20 годам. Факторами риска являются возраст старше 40 лет и облучение по радикальной программе. Чаще всего встречаются рак легкого у мужчин и рак молочной железы у женщин , рак желудка, рак щитовидной железы и меланома . Дополнительным фактором риска возникновения вторичного рака легкого является курение: риск рака легкого увеличивается в десятки раз, если больной лимфомой Ходжкина, получивший облучение средостения, продолжает курить. Рак молочной железы чаще всего встречается по краю лучевого поля (внутренние квадранты молочных желез), и риск развития его тем выше, чем меньше был возраст больной в момент проведения лучевой терапии. При ранней обращаемости больных лечение вторых солидных опухолей может быть вполне успешным.

Беременность и роды у женщин с лимфомой Ходжкина

Успехи в лечении больных лимфомой Ходжкина поставили перед врачами новую проблему - проблему качества жизни длительно живущих больных, которая включает реабилитацию женщин, перенесших лимфому Ходжкина. Показателем полноценной реабилитации женщин может служить возможность нормальных беременности и родов. Долгое время считалось, что беременность отягощает течение лимфомы Ходжкина, однако работы конца 1950-х годов и последующих лет опровергли это мнение. В Memorial Sloan-Kettering Hospital с 1910 по 1960 г. наблюдалось 347 женщин с лимфомой Ходжкина в возрасте от 18 до 40 лет, и 84 женщины сохранили беременность. Медиана выживаемости составила 90 мес. как в группе женщин, сохранивших беременность, так и в контрольной группе. Однако беременность и роды осложняют течение лимфомы Ходжкина в период активной фазы болезни, так как препятствуют адекватному обследованию и лечению больных женщин. Если лимфома Ходжкина диагностирована в ранние сроки беременности, в I триместре, то, учитывая выраженное мутагенное воздействие большинства химиопрепаратов и лучевой терапии, целесообразно ее прерывание. На поздних сроках беременности, в III триместре, если самочувствие матери остается хорошим, отсутствуют симптомы интоксикации, нет быстрого прогрессирования болезни и синдрома сдавления верхней полой вены, предпочтительна и возможна выжидательная тактика и донашивание беременности до сроков, близких к срокам срочных родов. Сразу после родов необходимо прервать лактацию и начать лечение. В настоящее время многие зарубежные авторы считают возможным проводить химиотерапию и в последнем триместре беременности, когда уже произошла закладка всех органов плода. Такой подход не исключен, если женщина настаивает Yta сохранении беременности, а ее состояние не позволяет придерживаться выжидательной тактики. Наиболее сложна и неоднозначна для принятия решения о тактике ведения больной ситуация, когда болезнь выявляется во II триместре беременности.

Если женщина настаивает на сохранении беременности, для адекватной терапии лимфомы Ходжкина следует выбирать химиопрепараты, не проникающие через плацентарный барьер и не обладающие выраженным мутагенным действием (например, антрациклины, винкаалкалоиды - винкристин, винбластин). Единственно подходящей в этой ситуации является схема ABVD. Лечение должно проводиться строго по оригинальной схеме без замены недостающих препаратов на алкилирующие агенты. Остановить лечение следует за 3 нед. до планируемых родов, чтобы не проводить роды в период миелосупрессии, а после родов продолжить лечение, прервав лактацию. В любом случае лечение лимфомы Ходжкина во время беременности требует повышенного внимания и большого врачебного искусства не только от онколога, но и от акушера. При отсутствии синдрома сдавления верхней полой вены существенные отклонения в течении беременности и родов у этих женщин встречаются редко.

Совершенно иначе проблема беременности и родов должна решаться в период полной ремиссии лимфомы Ходжкина. Как показал опыт ряда отечественных и зарубежных клиник, беременность и роды в период стойкой ремиссии не отягощают прогноз болезни. Так, поданным РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, частота рецидивов лимфомы Ходжкина у женщин, рожавших в полной ремиссии, составляет только 14%, что не превышает числа рецидивов в популяции больных с лимфомой Ходжкина в целом. Число рецидивов достоверно ниже - лишь 9% - в группе женщин, находившихся в полной ремиссии более 3 лет, но достигает 44% в группе женщин, рожавших в течение первых 3 лет после окончания лечения. Это соответствует большей частоте рецидивов в те же сроки во всей популяции больных с лимфомой Ходжкина. Таким образом, следует предупреждать женщин о нежелательности беременности в течение первых 3-5 лет после окончания лечения. После родов женщинам, перенесшим лимфому Ходжкина, показано более тщательное наблюдение в течение первых 3 лет. По данным Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, физическое развитие детей, рожденных женщинами, которые получали лечение по поводу лимфомы Ходжкина, адаптация детей в первые дни неонатального периода не отличалась от адаптации детей, рожденных здоровыми матерями.

Современное лечение лимфомы Ходжкина позволяет получить длительные стойкие ремиссии более чем у половины больных . При использовании современных лечебных программ возможность выздоровления и нормальной полноценной жизни у больных лимфомой Ходжкина достигает 80%. Поэтому столь важны кропотливое обследование каждого больного и тщательный выбор программы лечения с учетом всех прогностических факторов и возможных осложнений.