Неходжкинские лимфомы

На данные формы приходится около 2 % от всех злокачественных опухолей человека, заболеваемость в год составляет 2,6-6,0 случаев на 100 000 населения, вероятность развития лимфом увеличивается с возрастом.

Этиология и патогенез неходжкинских лимфом

Исследованиями последних лет установлено, что большинство злокачественных лимфом у грызунов, кур и кошек вызывают онкогенные РНК-содержащие вирусы. Причинная связь с вирусами лимфом человека с очевидностью не доказана, однако она вероятна. Ретровирус был выделен от больных с грибовидным микозом (Т-клеточная лимфома кожи). Описаны случаи иммунобластной лимфомы у больных СПИДом. Несомненно значение вируса Эпстайна - Барр в происхождении лимфомы Беркитта, распространенной на востоке Африки. Кроме того, отмечают влияние на возникновение лимфом наследственных факторов. Частота лимфом выше в группе людей с наследственными иммунологическими дефектами у больных, страдающих заболеваниями соединительной ткани, например с длительным течением болезни Шегрена, высок риск развития лимфом у больных с пересаженными органами, у лиц, принимающих иммунодепрессанты и подвергающихся действию ионизирующего излучения.

В патогенезе заболевания большое значение придают хромосомным нарушениям. Получены важные свидетельства вовлечения генов иммуноглобулинов в неслучайные транслокации хромосом при В-клеточной лимфоме Беркитта (t 8; 14, 8; 22, 2; 8). На хромосоме 8, участвующей во всех транслокациях при лимфоме Беркитта, определен эквивалент онкогена вируса v-myc миелоцитоматоза птиц. Считают, что экспрессия этого гена усиливается под влиянием активных генов иммуноглобулинов при их сближении в результате транслокации.
Фенотипическая принадлежность клеток, составляющих опухоль, определяется с помощью специфических антисывороток.
Показано, что около 40 % неходжкинских лимфом происходит из моноклональной популяции В-лимфоцитов, 18-20 % - из Т-клеток и лишь в некоторых случаях тип опухолевых клеток определить не удается.
Единой классификации неходжкинских лимфом не существует. Во всех современных классификациях выделено несколько вариантов неходжкинских лимфом в зависимости от цитологического состава и характера роста в лимфатических узлах, селезенке и других очагах - фолликулярного (нодулярного) и диффузного. Различия между отдельными классификациями связаны с неодинаковой трактовкой клеток, составляющих морфологический субстрат опухоли.
В классификации ВОЗ (1976), принятой в России, для обозначения отдельных вариантов неходжкинских лимфом (лимфосарком) использована гематологическая терминология - лимфоцит, пролимфоцит, лимфобласт, однако под этими терминами подразумеваются клетки, отличающиеся вследствие бластной трансформации большим морфологическим многообразием.
В Кильской классификации (1974), принятой в большинстве стран Европы, и в классификации Lukes и Collins (1974), распространенной в США, которые близки по сути, дана более подробная морфологическая (в классификации Lukes и Collins также и иммунологическая) расшифровка отдельных вариантов неходжкинских лимфом. Учет морфофункциональных особенностей опухолевых клеток и характера их роста имеет значение для определения прогноза и выбора тактики лечения лимфом. Так, у больных неходжкинскими лимфомами одинакового клеточного состава продолжительность жизни больше при фолликулярном (нодулярном) варианте, чем диффузном. Большинство лимфом с фолликулярным строением относятся к вариантам из расщепленных клеток; лимфомы из малых и больших нерасщепленных клеток, лимфобластов, иммунобластов бывают обычно диффузными, характеризуются высоким пролиферативным потенциалом и быстрым прогрессирующим течением. Вариантом лимфомы из однородных нерасщепленных клеток является лимфома Беркитта.

Клиника неходжкинских лимфом

Неходжкинские лимфомы часто начинаются с увеличения одного или более лимфатических узлов, на которое в течение определенного времени обычно не обращают внимания. Увеличенные лимфатические узлы имеют плотную консистенцию, подвижны, безболезненны и не сопровождаются общими симптомами, но при развитии болезни появляются обычные для опухолей признаки интоксикации - лихорадка, ночные поты, общая слабость, похудание.
Лимфоидные структуры поражаются повсюду в организме, опухолевые массы могут локализоваться в забрюшинной области, брыжеечных, околоушных лимфатических узлах, средостении. Поражение лимфатических узлов переднего средостения не столь характерно для неходжкинских лимфом, как для лимфогранулематоза, при котором медиастинальная лимфаденопатия отмечается у 50-70 % больных в начале заболевания. Увеличение лимфатических узлов может вести к нарушению лимфооттока и развитию отеков дистальнее увеличенных лимфатических узлов. Сдавление лимфатических путей увеличенными паравертебральными лимфатическими узлами вызывает формирование хилезного плеврита и асцита, увеличение брыжеечных лимфатических узлов может проявляться кишечной непроходимостью, кровотечениями, инвагинацией. При забрюшинном расположении опухолевых узлов возможна обструкция мочеточников, ведущая к почечной недостаточности. Увеличение селезенки обнаруживают часто, у 20 % больных - в начале заболевания, со временем спленомегалия становится значительной и может сопровождаться явлениями гиперспленизма; отмечается и изолированное поражение селезенки. Приблизительно у 1/3 больных опухоль первоначально может локализоваться во внелимфоидных органах и тканях - печени, костях, коже и т. д. Внелимфатическая первичная локализация более характерна для больных с диффузными формами неходжкинских лимфом и редко наблюдается при нодулярной форме. Желудочно-кишечный тракт может поражаться в начале болезни или при генерализации процесса. При этом наблюдаются синдром мальабсорбции, перфорация, кровотечение; первичная (изолированная) лимфома желудка клинически мало отличима от раковой опухоли. Увеличение печени и желтуха в начале заболевания наблюдаются нечасто, но при биопсии у 20 % больных уже обнаруживается лимфоидная инфильтрация органа. Лимфома кости сопровождается лизисом костной ткани, поражаются бедренные кости, голень, лопатки, кости таза. Описаны первичные лимфомы легких, щитовидной железы, яичек, женских половых органов и слюнных желез, причем гистологически в этих случаях обнаруживают диффузные формы (из больших клеток, иммунобластов и лимфобластов).
Может поражаться нервная система, чаще происходит компрессия спинного мозга в результате экстрадурального расположения лимфомы. Менингеальные проявления необычны для лимфомы у взрослых, но нередки у детей, у которых они наблюдаются в 25 % случаев.
Неходжкинская лимфома может возникать как первичная кожная опухоль.
Болезнь Сезари - Т-клеточный вариант неходжкинской лимфомы характеризуется хронической эритродермией с диффузной лимфоцитарной инфильтрацией дермы, выходом аномальных лимфоцитов в кровь и поражением костного мозга. Грибовидный микоз - доброкачественная Т-клеточная лимфома кожи. В отличие от болезни Сезари при грибовидном микозе редко наблюдается лейкемизация. Клиническая картина полиморфна, на ранних стадиях характеризуется неспецифической воспалительной эритемой кожи, затем небольшой инфильтрацией атипичными лимфоидными клетками в виде бляшек и последующим появлением опухолевых узлов, легко подвергающихся язвенному распаду.
В отдельную форму выделена лимфома Беркитта, которая может быть в двух вариантах: эндемическом африканском (распространена среди населения Восточной Африки и Новой Гвинеи) и неафриканском (спорадические случаи в Америке, Англии и Канаде). При африканском варианте болеют чаще мальчики в возрасте в среднем 7 лет. Болезнь обычно начинается как экстралимфатическая опухоль, локализованная в костях верхней и нижней челюсти, а также яичках. Возможен переход в острый лейкоз. При неафриканском варианте заболевают дети более старшего возраста (в среднем 11 лет), поражение костей нехарактерно, чаще опухоль локализуется в органах живота и таза, в 1 /з случаев в процесс вовлекается костный мозг. Присоединение лихорадки, ночной потливости, снижение массы тела, генерализация процесса с поражением нелимфоидных органов и тканей (печени, легких, костей) свидетельствует о прогрессировании и плохом прогнозе. В некоторых случаях, главным образом при диффузных лимфомах группы высокой степени злокачественности, заболевание сразу начинается с лихорадки, интоксикации, геморрагического васкулита, гемолитического синдрома, артралгий и артритов, крапивницы. Эти симптомы могут значительно опережать появление опухолевых образований. Гипертермически-токсический и гемолитический варианты течения без очевидного очага опухолевого роста, доступного биопсии (особенно при расположении лимфомы в средостении, легких, забрюшинном пространстве) представляют большие трудности для распознавания.

Лабораторные данные при неходжкинских лимфомах

У больных с лимфомой в крови изменения либо отсутствуют, либо выявляются небольшой лейкоцитоз и лимфоцитоз. При нодулярном варианте в мазке крови или в лейкоконцентрате могут быть обнаружены лимфоциты с расщепленным ядром. Иногда отмечаются эозинофилия и увеличение числа эозинофилов в миелограмме. Количество тромбоцитов нормальное, но в дальнейшем оно может снижаться. Число эритроцитов не изменено, в некоторых случаях развивается АГА с положительной прямой пробой Кумбса. СОЭ чаще повышена. Картина пунктата костного мозга неспецифична. В то же время в трепанате костного мозга у 1/3 больных, чаще с нодулярньш вариантом и диффузной зрелоклеточной лимфомой, могут обнаруживаться пролифераты лимфоидных клеток, которые имеют диагностическое значение. Лейкемическая фаза, когда процесс уже неотличим от лейкоза, редко наблюдается у взрослых больных, но развивается у 25 % детей. v При пункции и биопсии опухолевых узлов (лимфатических узлов, селезенки и т. д.) выявляют нодулярную или диффузную опухолевую пролиферацию лимфоидных клеток того или иного морфологического типа.
Наряду с морфологическим изучением проводят иммунологическое фенотипирование опухолевых клеток с выявлением иммуноглобулиновых поверхностных маркеров В-клеток, тестом розеткообразования с эритроцитами барана (Т-клетки), а также использованием моноклональных антител к В- и Т-клеткам.

Диагноз и дифференциальный диагноз неходжкинских лимфом

О лимфоме можно думать, когда появляется какая-либо плотная опухоль в лимфатических узлах, селезенке и других областях. Сохранение этой опухоли в течение длительного времени, даже без других общих признаков заболевания, требует биопсии опухолевого узла. При расположении лимфатических узлов в труднодоступных областях проводят комплекс диагностических исследований для их выявления с целью биопсии. Диагноз всегда морфологический, при всех случаях биопсии необходимо отпечатки полученного материала сравнивать с данными гистологического исследования.

Дифференциальную диагностику проводят с лимфогранулематозом. Критериями отличия является то, что неходжкинские лимфомы чаще, чем лимфогранулематоз, локализуются вне лимфатических узлов (соответственно в 40 и 10 % случаев) и уже в момент постановки диагноза обнаруживают признаки генерализации, в связи с чем стадии I и II диагностируют редко. Окончательное разграничение основывается на морфологических данных. Дифференциальный диагноз с реактивными лимфаденитами