Гемолитические анемии, связанные с дефицитом ферментов эритроцитов

Наиболее часто среди анемий, вызванных нарушением активности ферментов, эритроцитов, встречается анемия вследствие недостаточности Г-6-ФД. По неполным данным, число носителей дефицита в мире составляет более 100 млн человек. Дефицит Г-6-ФД наиболее распространен среди жителей кавказского региона.

Этиология и патогенез гемолитических анемий

Г-6-ФД катализирует первую реакцию пентозофосфатного цикла в эритроцитах, в результате которой образуется НАДФН, участвующий в восстановлении глютатиона. Эта реакция важна для разрушения образующегося пероксида водорода, предотвращения окислительного денатурирования гемоглобина и в конечном итоге поддержания целостности структуры эритроцита. Недостаточная активность Г-6-ФД способствует уменьшению формирования НАДФН из НАДФ, снижению процесса восстановления глютатиона, что в условиях воздействия различных агентов окисляющего действия, в первую очередь лекарственных средств, вызывает нарушение системы, контролирующей окисление гемоглобина, ведет к деградации гемоглобина с образованием телец Гейнца и разрушению эритроцитов в сосудистом русле и в селезенке.
Активность Г-6-ФД регулируется геном, расположенным на Х-хромосоме, поэтому наследование дефицита этого фермента сцеплено с полом (подобно классической гемофилии, передача происходит от гетерозиготной матери к сыну). Клинические проявления патологии находят у гомозиготных мужчин и части гетерозиготных женщин с большой экспрессией патологического гена. Известно свыше 100 различных молекулярных вариантов Г-6-ФД, однако многие из них недостаточно охарактеризованы, наиболее четко очерченными являются вариант В, распространенный в Европе, и вариант А, обнаруживаемый у негритянского населения. Существуют различия в проявлениях дефицита Г-6-ФД у носителей этих двух основных молекулярных форм. У носителей аномального гена В активность фермента в эритроцитах может быть менее 1 %, гемолиз более резко выражен, чем у носителей мутантного гена А, для них определен более широкий спектр потенциально гемолитических лекарственных средств, лишь при этом типе проявляется гемолитическое действие бобовых продуктов (фавизм). Возможное гемолитическое влияние инфекционных (вирусных) агентов отмечено при обоих вариантах ферментной недостаточности.
Острые гемолитические реакции при дефиците Г-6-ФД вызывают противомалярийные лекарственные средства - примахин, хинин, акрихин, сульфаниламиды, производные салициловой кислоты и анальгезирующие средства, нитрофураны, ПАСК, фтивазид, тубазид, викасол и некоторые другие.

Клиника гемолитических анемий

Вне действия провоцирующих факторов (лекарственные вещества, инфекции, ацидоз) гемолитические проявления, как правило, отсутствуют или имеется умеренная хроническая гемолитическая анемия. Острый гемолиз возникает через 2-3 дня после приема лекарственных средств: быстро снижаются число эритроцитов и концентрация гемоглобина в крови, появляется гемоглобинурия (положительная бензидиновая проба). При тяжелом течении болезни отмечаются лихорадка, резкая головная боль, боли в конечностях, возникает одышка, снижается АД. В особо тяжелых случаях может развиться ДВС-синдром. Подробнее о проявлениях гемолиза см. 16.3.6.
При недостаточности Г-6-ФД типа А, несмотря на продолжение приема лекарственных веществ, наблюдается феномен самоограничения гемолиза: когда все дефицитные по содержанию Г-6-ФД эритроциты подверглись распаду и в крови сохраняются лишь самые молодые эритроциты с активной Г-6-ФД, а также поступившие из костного мозга ретикулоциты, богатые ферментом, гемолиз внезапно прекращается. Примерно с 10-го дня происходит репарация, нарастает число эритроцитов, выявляется высокий ретикулоцитоз, отражающий интенсивность костномозгового кроветворения. Для больных с недостаточностью Г-6-ФД типа В самоограничение гемолиза нехарактерно. У детей тяжелые гемолитические кризы наблюдаются чаще, чем у взрослых. У части больных с дефицитом Г-6-ФД типа В отмечается постоянная гемолитическая анемия с умеренным увеличением селезенки и повышением содержания ретикулоцитов. Обострения наступают после приема лекарственных средств или при инфекциях. Иногда анемия обнаруживается уже у новорожденных, однако нарушений роста и других осложнений, характерных для наследственных гемолитических анемий (серповидно-клеточная анемия и талассемия), не наблюдается.

Лабораторные данные гемолитических анемий

Лабораторные признаки гемолиза Анемия бывает разной степени в зависимости от выраженности гемолиза. Ретикулоцитоз обычно высокий (25-50 % и более). Может быть лейкоцитоз, число тромбоцитов не изменено. Проба Кумбса отрицательная. В эритроцитах в период гемолитического криза, особенно тяжелого, обнаруживают тельца Гейнца. В костном мозге выявляют большое количество базофильных ядросодержащих эритроидных элементов («синий костный мозг»).

Диагноз и дифференциальный диагноз гемолитических анемий

О возможности дефицита Г-6-ФД можно думать при остро развившемся гемолитическом кризе, связанном с приемом лекарственных средств. К простым ориентировочным диагностическим тестам относится выявление в эритроцитах преципитатов гемоглобина - телец Гейнца. Диагноз подтверждается определением активности Г-6-ФД в эритроцитах у больных и их родственников с помощью качественных методов окраски. Количественная оценка активности фермента проводится спектрофотометрическим методом. При остром гемолитическом кризе необходим дифференциальный диагноз с иммунным гемолизом, при хроническом течении - с другими хроническими наследственными формами гемолитических анемий.