Сывороточная болезнь

ссылки Сывороточная болезнь - симптомокомплекс, развивающийся в ответ на однократное внутримышечное или внутривенное введение в организм чужеродной сыворотки, преимущественно гетерологичной. и некоторых др. лекарственных препаратов и природных соединений.
Впервые сывороточная болезнь описали Пирке и Шик в 1903 г., наблюдавшие ее после введения противодифтерийной сыворотки.

Этиология сывороточной болезни

Этиологические факторы сывороточной болезни следующие: сыворотки, введенные с профилактической или лечебной целью (противостолбнячная, против ботулизма, противодифтерийная, антирабическая, антилимфоцитарная), антирабический v-глобулин, иммуноглобулины, столбнячный анатоксин: в редких случаях - переливания крови, плазмы; гормоны - инсулин, АКТГ; низкомол. вещества со свойствами гаптенов - пенициллин, цефалоспорины, сульфаниламиды и др.; яд насекомых, преимущественно перепончатокрылых.

Патогенез сывороточной болезни

В основе формирования сывороточной болезни лежит образование иммунных комплексов в ответ на однократное введение антигена. Основные закономерности иммунологического ответа при сывороточной болезни изучены на экспериментальных моделях, в частности при введении кроликам бычьего сывороточного альбумина (модель
Диксона). Кинетика выведения антигена из организма состоит из трех фаз: установление равновесия между концентрацией антигена в крови и тканях, происходящее за счет выхода антигена в экстравазальное пространство и его последующей дезинтеграции (наблюдается в течение одного-двух дней после инъекции антигена, при этом его концентрация в сыворотке уменьшается на 60-80 %); разрушение антигена ферментными системами сыворотки и элементами ретикулоэндотелия; связывание антигена вырабатывающимися антителами с образованием иммунных комплексов и привлечением комплемента системы (происходит на седьмой день с момента попадания в организм антигена). В этот период, т. е. на 7-15-й день, наблюдаются клинические проявления сывороточной болезни. В составе иммунных комплексов антиген выводится из циркуляции и его концентрация падает до нуля. Концентрация антител при этом продолжает увеличиваться. Повторное введение антигена в данный период способно вызвать анафилаксию. Образование иммунных комплексов при сывороточной болезни происходит при оптимальных соотношениях антиген - антитело в условиях избытка антигена. При этом имеют значение свойства антигена и особенности иммунологической реактивности.
свойства антигена влияют на частоту развития сывороточной болезни. Лошадиная сыворотка, являющаяся наиболее частой причиной сывороточной болезни, содержит более 40 различных антигенных субстанций. Главными антигенами сыворотки, способными провоцировать сывороточную болезнь, выступают а и B-глобулины. Обработка столбнячного анатоксина пепсином снижает его антигенность и соответственно возможность развития сывороточной болезни, не уменьшая терапевтической активности. Антирабическая сыворотка при такой обработке утрачивает и антигенность, и активность. Поскольку формирование иммунных комплексов при сывороточной болезни происходит в случае избытка антигена, важное значение имеют скорость разрушения антигена и его доза. Для воспроизведения острой сывороточной болезни в эксперименте на кроликах достаточно 250 мг/кг бычьего сывороточного альбумина, количество которого уменьшается наполовину спустя четыре дня после введения, и 1 г/кг бычьего сывороточного глобулина, для которого этот период соответственно равен двум дням.
Профилактическая инъекция 5-10 мл столбнячного анатоксина вызывает сывороточную болезнь в 5-10% случаев, при применении с лечебной целью 80 мл сыворотки вероятность формирования сывороточной болезни возрастает до 90 %. Часто (до 60 %) сывороточная болезнь наблюдается при использовании антирабического у-глобулина. Описаны случаи сывороточной болезни, в том числе с летальным исходом, после введения больным неоплазмой больших доз лошадиной антисывороткисвыше 100 мл - против опухолевой ткани.
Особенности реактивности организма влияют на частоту и тяжесть сывороточной болезни. Дети болеют реже, чем взрослые, заболевание у них протекает менее длительно и более доброкачественно. У лиц с атопией возможна перекрестная аллергия между антигенами сыворотки и аллергенами пищевыми (мясо), а также эпидермальными аллергенами.
На экспериментальных моделях сывороточной болезни была установлена важная роль индивидуальных особенностей антителообразования. При введении сыворотки у различных линий животных наблюдались три типа ответа: антитела не образовывались; происходило выраженное антителообразование; отмечалось слабое антителообразование. В первом случае сывороточная болезнь не развивалась, во втором развивалась, но симптомы быстро угасали по мере нарастания титра антител. Наиболее благоприятным фактором для сывороточной болезни является третий тип ответа - слабое антителообразование. При этом создаются условия для длительной персистенции иммунных комплексов и накопления их в тканях, особенно при повторном введении антигена.
количество введенного антигена и динамика антителообразования определяют соотношение молекул в составе иммунных комплексов, от чего, в свою очередь, зависят свойства иммунных комплексов, влияющие на развитие и тяжесть сывороточной болезни. Образовавшиеся иммунные комплексы фиксируют на себе компоненты комплемента системы, уровень которых в сыворотке в этот период снижается. Антитела, входящие в состав иммунных комплексов, и отдельные компоненты комплемента, в частности анафилатоксины СЗ и С5, привлекают в место отложения иммунных комплексов нейтрофилы и макрофаги. При этом активируются лизосомальные ферменты и их выход в межклеточное пространство. Лизосомальные гидролазы, а также стимулированный ими выход др. медиаторов, в частности из тучных клеток, базофилов и тромбоцитов, вызывают местную воспалительную реакцию, направленную на инактивацию иммунных комплексов.
Основная роль в патогенезе сывороточной болезни принадлежит антителам, относящимся к иммуноглобулину G и иммуноглобулину М и участвующим в образовании иммунных комплексов. Роль иммуноглобулина А мало изучена. Важное значение имеют антитела, относящиеся к иммуноглобулину Е и способствующие тканевому отложению иммунных комплексов. Если сывороточная болезнь протекает с явлениями анафилаксии, реакция, индуцированная иммуноглобулин Е, приобретает ведущее значение в патогенезе. Таким образом, сывороточная болезнь, как правило, представляет собой иммунокомплексный вариант иммунологического повреждения в сочетании с элементами анафилаксии, в отдельных случаях (преимущественно) - аллергическую реакцию немедленного типа.
Филогенетически острая сывороточная болезнь - целесообразная реакция, направленная на выведение из организма чужеродного антигенного материала через почки или за счет инактивации элементами ретикулоэндотелия. Поэтому проявления сывороточной болезни определяются саморегулирующимся механизмом и их выраженность снижается по мере удаления антигена из циркуляции. Основные патогенетические механизмы, определяющие тяжесть клинических симптомов сывороточной болезни, связаны с формированием реакции по типу ГНТ и переходом сывороточной болезни в хроническую форму. Роль ГНТ, индуцированной иммуноглобулин Е, значительно возрастает у лиц с характерными для атопии особенностями иммунитета: ослабление регуляторной функции лимфоцитов Т, генетически детерминированная гиперпродукция иммуноглобулина Е. Образование антител, относящихся к иммуноглобулинам Е, значительно возрастает при повторном введении сыворотки. Эти антитела длительно сохраняются у сенсибилизированных лиц, поэтому реакции ГНТ на первое введение сыворотки могут быть результатом перекрестной сенсибилизации между аллергенами лекарственными, пищевыми и эпидермальными.
Хроническая сывороточная болезнь характеризуется необратимым отложением иммунных комплексов в сосудистой стенке и структурными изменениями в сосудах, в первую очередь почечных, а также прогрессирующей недостаточностью поврежденного органа. Основным фактором, способствующим переходу сывороточной болезни в хроническую стадию, является повторное введение антигена, что создает так называемый антигенную перегрузку, т. е. длительную персистенцию антигена в циркуляции и истощение продукции антител. Это вызывает снижение растворимости иммунных комплексов и повреждение сосудистой стенки. Повидимому, важную роль в данном процессе играет дисфункция отдельных компонентов комплемента системы, а трансформация сывороточной болезни в хроническую форму определяется общими закономерностями, предрасполагающими к развитию иммунопатологии. Этим объясняется ча
стый переход хронической формы сывороточной болезни в периартериит узелковый и волчанку красную системную.

Патоморфология сывороточной болезни

Основные данные о морфологической картине сывороточной болезни получены на экспериментальных моделях. При острой сывороточной болезни нарушения связаны с отложением растворимых иммунных комплексов вдоль и внутри стенок сосудов почечных клубочков. Иммунофлюоресцентным анализом определяются гранулярные отложения, в состав которых входят антиген, антитела, преимущественно относящиеся к иммуноглобулину Q, и комплемента система. Наиболее часто повреждаются гломерулы, при этом иммунные комплексы в зависимости от размера фиксируются на базальной мембране или проникают сквозь нее в эпителиальный слой. В местах расположения иммунных комплексов происходит слабая или умеренная нейтрофильная инфильтрация. Места повреждения сосудов соответствуют участкам отложения иммунных комплексов. По мере исчезновения иммунных комплексов морфологическая картина восстанавливается до нормы, при некрозе пораженные участки замещаются склеротической тканью. При хронической форме сывороточной болезни морфологическая картина характеризуется проявлениями системного артериита с вовлечением в процесс венул. Наиболее часто поражаются сосуды почек, а также коронарные и легочные. В клубочках на значительном протяжении с внутренней или внешней стороны базальной мембраны откладываются иммунные комплексы. Часть крупных иммунных комплексов удаляется с поверхности эндотелия циркулирующими макрофагами. Участки отложения иммунных комплексов инфильтрируются нейтрофилами, моноцитами, развиваются фибриноидная дезорганизация, гиалинизация сосудов, тромботизация их циркулирующими иммунными комплексами, образование пристеночных тромбов. В зависимости от локализации и количества иммунных комплексов в почечных сосудах наблюдаются различные варианты поражения вплоть до молниеносного некротического гломерулонефрита. Воспалительные изменения приводят к склерозированию и почечной недостаточности.

Клиника сывороточной болезни

Симптомы сывороточной болезни отличаются выраженным полиморфизмом. Как правило, острая сывороточная болезнь возникает на 7-10-й день после однократного введения антигена. Возможны также более ранние проявления вплоть до ГНТ, напр. после повторного введения антигена с лечебной или профилактической целью и при перекрестной сенсибилизации. Обычно ГНТ наблюдается у больных с атопией.
Начало сывороточной болезни острое, часто с повышения темры, возможно в пределах 39-40 "С, почти всегда формируется лимфоаденопатия: при легком течении - регионарная, в месте введения антигена, при более тяжелом - возможно, генерализованная. Лимфатические узлы у больных увеличены, мягкие, не спаянные друг с другом, нередко болезненные при пальпации. Увеличение селезенки для сывороточной болезни не характерно, наблюдается лишь в отдельных случаях при тяжелом течении. Изменения со стороны кожи чаше всего проявляются зудящей крапивницей, эритемой, при легком течении ее локализация обычно ограничена местом инъекции антигена, возможны генерализованные поражения. Геморрагические симптомы при сывороточной болезни встречаются сравнительно редко, поражения слизистых оболочек - лишь в тяжелых случаях.
У 30 % больных возникают отеки с преимущественной локализацией в области лица, часто болезненность и отек суставов (как правило, поражаются коленный, локтевой, лучезапястный и голеностопный суставы, мелкие суставы кисти и стопы). В пунктате синовиальной жидкости определяется выраженный лейкоцитоз. Поражение почек имеет характер острого гломерулонефрита и при благоприятном течении проходит бесследно. У больных могут быть приступы астмы бронхиальной, иногда отмечается острая эмфизема легких. Поражение сердца может протекать по типу острого коронариита с транзиторными изменениями на ЭКГ преимущественно ишемического характера; нарушается функция миокарда, наблюдаются аритмия, в редких случаях - экссудативный перикардит. Возможны желудочная и кишечная колики, тошнота, диарея.
При благоприятном течении симптомы острой сывороточной болезни затихают в течение одной - трех недель и болезнь заканчивается выздоровлением. К тяжелым проявлениям сывороточной болезни следует относить анафилактический шок, неврологические осложнения, хроническое поражение почек, переход в системное заболевание, наиболее часто - периартериит узелковый и СКВ.
Введение сыворотки на фоне предварительной сенсибилизации изменяет картину сывороточной болезни в сторону преимущественно анафилактических проявлений вплоть до тяжелого, иногда смертельного, анафилактического шока. В этих случаях сывороточная болезнь возникает непосредственно после инъекции, кожные симптомы могут отсутствовать, на первый план выступают коллапс и шок.
Неврологические нарушения при сывороточной болезни вызваны ишемизацией и тромботизацией сосудов, питающих нервную ткань, а также аутоиммунными процессами. При введении антирабической вакцины возможна реакция на содержащийся в ней миелин с развитием очагового или диссеминированного энцефаломиелита, полиневрита. Симптомы нарастают с каждым новым попаданием вакцины в организм. Возможно формирование острого полирадикулоневрита с двигательными расстройствами, исчезновением сухожильных рефлексов, вялыми парезами, параличами (синдром Гийенна - Барра). При распространенном течении наступает паралич диафрагмального нерва с дыхательной недостаточностью и бульварными нарушениями. У больных может возникнуть острый миелит по типу восходящего паралича Ландри. В спинномозговой жидкости больных выявляется белково-клеточная диссоциация, в крови - часто эозинофилия. Сывороточная полинейропатия наблюдается после повторного введения сыворотки на фоне др. симптомов аллергии, проявляется болью, слабостью в руках, ногах, иногда локально, ближе к месту инъекции, иногда имеет распространенный характер. Так же, как и при введении антирабической вакцины, в этом случае могут развиться парезы, параличи (преимущественно в дистальных отделах конечностей), невралгическая амиотрофия: вялые парезы мышц плечевого пояса на стороне введения сыворотки.

Диагностика сывороточной болезни

В первую очередь диагноз сывороточной болезни основывается на анамнезе. В период развития симптомов увеличиваются количество циркулирующих ИК, титр гетерофильных агглютининов, определяются гипергаммаглобулинемия, снижение титра комплемента. При сочетании с ГНТ у больных положительны проба Шелли и аллергологические диагностические пробы кожные с сывороткой, часто с аллергеном из эпидермиса лошади, возможна РПКА. В разгар болезни в крови выявляется умеренный лейкоцитоз, часто - эозинофилия, возможно - плазматические клетки, СОЭ умеренно повышена или (реже) в пределах нормы. В моче иногда отмечаются слабая или умеренная протеинурия, гематурия, при более тяжелом течении выявляются гиалиновые цилиндры. При биопсии пораженных участков кожи определяются васкулит с инфильтрацией нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, депозиты ИК.

Лечение сывороточной болезни

Сывороточную болезнь лечат с учетом формы (острая или хроническая) и тяжести реакции. При анафилактических проявлениях выше места инъекции препарата накладывается жгут, само место обкалывается 0,1 %-ным раствором адреналина, внутримышечно вводятся антигистаминные препараты: димедрол, супрастин. При системных проявлениях анафилаксии в зависимости от состояния внутривенно применяются глюкокортикостероидные препараты: дексазон (4-8 мг), преднизолон (15-30 мг). Если состояние не улучшается, капельно внутривенно вводится 125-250 мг гидрокортизона на 250500 мл физраствора, повторно внутривенно - антигистаминные препараты, сердечные гликозиды, при бронхоспазме - эуфиллин. По мере клинического улучшения дозу инъекционных глюкокортикостероидных препаратов снижают до полной отмены на фоне их перорального приема. Таблетированные глюкокортикостероидные препараты назначают при тяжелых реакциях с первого дня заболевания из расчета 0,51 мг преднизолона на 1 кг массы тела в сутки. По мере улучшения состояния на фоне отмены инъекций пероральный прием препаратов продолжают с постепенным уменьшением дозы.

Профилактика сывороточной болезни

Профилактика сывороточной болезни связана с постоянным улучшением качества лекарственных препаратов: повышение степени очистки; замена гетерологичных сывороток гомологичными у-глобулинами (антистолбнячным, антирабическим, антистафилококковым) из плазмы или сыворотки иммунизированных доноров с высоким содержанием у-глобулиновой фракции - 97 % количества белка; модификация молекулы у-глобулинов с целью устранения антикомплементарной активности при сохранении активности антител. Последнее открывает пути к безопасному внутривенному введению у-глобулина с лечебной целью.
Противопоказаниями при проведении прививок являются следующие: иммунологическая недостаточность детского возраста, способная вызвать генерализованную реакцию на введение вакцины при отсутствии антител; злокачественные новообразования; болезни коллагеновые и крови; терапия с использованием иммунодепрессантов, антиметаболитов, глюкокортикостероидных препаратов, рентгеновского облучения; аллергическая реактивность организма; сочетание прививок с инфекцией, в том числе туберкулезом, ревматизмом; беременность; некоторые неврологические заболевания.
Введению препарата должен предшествовать сбор аллергологического анамнеза. Детям младшего возраста с аллергической предрасположенностью прививки следует делать в возрасте не менее года, у детей, больных аллергическими заболеваниями, проведение прививок возможно только в период стойкой ремиссии: при астме бронхиальной не раньше чем через 2 года от начала ремиссии, при астматическом бронхите и распространенной экземе - через 1-1,5, при себорейной экземе и нейродермите - через 1 год. Прививки следует проводить в теплое время года, после санации хронических очагов инфекции. Для детей с аллергологически отягощенным анамнезом необходимы составление индивидуального календаря прививок с более длительными интервалами между инъекциями, фракционный метод введения вакцин (АДС) - уменьшение дозы, замена АКДС-вакцины АКДС-анатоксином ввиду возможного аллергизирующего влияния коклюшного компонента вакцины.
Перед проведением прививок у детей с аллергологическим анамнезом необходимо провести тщательное клиническое и лабораторное обследованиеналичие признаков сенсибилизации служит противопоказанием к проведению вакцинации.
Для выявления повышенной чувствительности к сыворотке следует последовательно провести аллергологическую диагностическую пробу кожную скарификационную (нанесение на кожу капли водного раствора сыворотки в разведении 1 :100), аллергологическую диагностическую пробу провокационную (закапывание сыворотки разведения 1 : 10 в конъюнктивальный мешок), аллергологическую диагностическую
пробу внутрикожную (0,02 мл сыворотки разведения 1 : 100). При аллергических реакциях в анамнезе доза значительно уменьшается. Повышающиеся дозы сыворотки вводят с интервалом 15-30 мин, имея наготове шприц с раствором адреналина и резиновый жгут.
Для предотвращения анафилактического шока сыворотка вводится по методу А. М. Безредка: сначала 0,5-1 мл подкожно, при отсутствии реакции через 2-4 ч - остальная доза препарата. Учитывая высокую концентрацию применяемых препаратов, в настоящее время используются следующие схемы: первое введевнутримышечно 0,1 мл десятикратно разведенной физраствором сыворотки, через 30 мин - 0,7 мл этой же сыворотки, через 2 ч -остальная доза. При наличии аллергических реакций в анамнезе дозы уменьшают еще больше и вводят подкожно. С целью предупреждения анафилаксии назначают антигистаминные препараты в течение 10-12 дней после прививки, препараты кальция, диету с устранением высокоаллергенных продуктов.

Аллергологи в Москве