Мукополисахаридозы

ссылки Мукополисахаридозы - наследственные заболевания соединительной ткани, в основе которых находятся изменения обмена кислых мукополисахаридов (кислых гликозамингликанов). Клинически характеризуются сочетанным поражением опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, глаз и нервной системы.

Патологическая анатомия муколоисахаридозов

Макроскопически обнаруживают значительные изменения в различных органах и тканях. Отмечаются поражения клапанов сердца, аорты и крупных сосудов, костно-суставной системы, гепатоспленгомегалия. Масса мозга обычно увеличена, твердая мозговая оболочка утолщена, имеется внутренняя гидроцефалия. В костях выявляются нарушения энхондрального окостенения, разрастание кровеносных сосудов в хряще, накопление в его клетках гликозамингликанов и липоидов. Все эти вещества откладываются в виде мелкозернистой массы в клетках головного и спинного мозга, сетчатке глаза. Нервные клетки выглядят набухшими, ядро их сдвинуто к периферии, нисслевское вещество разрушается. Гомогенные зернистые массы откладываются в паренхиматозных клетках печени, ретикулярных клетках селезенки, эпителии извитых канальцев почек, клетках склеры и роговице глаза. В основном веществе соединительной ткани выявляется накопление только гликозаминогликанов, отмечается дезорганизация основного вещества, утолщение коллагеновых волокон.

Патогенез муколоисахаридозов

Предполагают, что причина умственной отсталости при этом типе заболеваний - поражение нейронов: в них содержатся ганглиозиды и холестерин [Wolman, 1969].
Исследование коры головного мозга у больных мукополисахаридозами обнаружило повышение гепарансульфата, дерматансульфата и некоторых других гликозаминогликанов. В патологии обмена кислых гликозаминогликанов большая роль принадлежит печени, в которой наблюдаются признаки жировой дистрофии. В печени обнаружено избыточное количество кислых гликозаминогликанов [McKusick], При мукополисахаридозах обнаружены также изменения обмена белков, проявляющихся гипераминоацидурией. К настоящему времени хорошо изучены б основных типов мукополисахаридозов; описания других редких вариантов являются единичными.

Клиника муколоисахаридозов

При всех типах мукополисахаридозов в качестве характерных внешних признаков отмечаются уродливые черты лица, большой язык, диастема, крупная голова, короткая шея, низкий рост, нередко - контрактуры крупных и мелких суставов, кифосколиоз, паховые и пупочные грыжи. Со стороны внутренних органов часто выявляются пороки сердца, гепатомегалия.
Типичными признаками являются снижение интеллекта, выраженное при отдельных типах мукополисахаридозов в различной степени, поражение двигательного аппарата, вегетативно-трофические расстройства; на глазном дне-застойные соски зрительных нервов или их атрофия. В рядеслу чаев осмотр глазного дна бывает затруднен или невозможен из-за помутнения роговицы. I и II типы мукополисахаридозов ранее назывались гаргоилизмом из-за уродливой внешности больных. Наиболее тяжелые неврологические расстройства и признаки поражения других органов и систем отмечаются при I типе мукополисахаридоза - синдроме Гурлер. Развитие заболевания обнаруживается на первом году жизни: отмечается увеличение и деформация черепа, искривление позвоночника (кифосколиоз), контрактуры суставов, большой живот за счет гепатоспленомегалии, паховые и пупочные грыжи. Дети отстают в физическом и в умственном развитии, часто болеют воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей, пневмониями, иногда при осмотре выявляется помутнение роговицы. На ранних стадиях заболевания нередко диагностируются «рахит», «олигофрения», «задержка психофизического развития», «микседема». С течением заболевания отставание в умственном развитии становится более выраженным, что в сочетании с характерным внешним видом больных и изменением глаз и внутренних органов позволяет диагностировать мукополисахаридоз.
В неврологическом статусе доминирует гипертензивно-гидроцефальный синдром: увеличение размеров черепа, расширенная венозная сеть на висках, высокое давление спинномозговой жидкости при люмбальной пункции, застойные явления на глазном дне, в последующем - вторичная атрофия зрительных нервов. Типичными изменениями на краниограмме являются уплощение и расширение турецкого седла. У больных могут быть обнаружены пирамидные симптомы, вегетативные проявления (гирсутизм, склонность к запорам). Гипертензивно-гидроцефальный синдром является ведущим неврологическим признаком у всех больных с I типом мукополисахаридоза. Его происхождение может быть связано с двумя факторами: изменениями костной структуры черепа и повышенной гидрофильностью мозговой ткани, в частности ее соединительнотканного компонента. Весьма характерными симптомами являются также изменения в позвоночнике и трубчатых костях, свидетельствующие о наличии дистрофического процесса. К 2-3 годам больные произносят отдельные простые слова, но фразовая речь отсутствует. Однако и эти поздно приобретенные навыки нестойкие: дети утрачивают речь, перестают реагировать на окружающее. С усилением имеющихся неврологических, глазных и соматических изменений при наличии уродливых черт лица и внешнего вида больных диагностика является несложной.
Поражение сердечно-сосудистой системы наблюдается в различной степени: обычно - это недостаточность митрального, реже аортального клапанов сердца. Помутнение роговиц - типичный, но непостоянный симптом, иногда он выявляется с первых месяцев жизни ребенка, в других случаях - развивается спустя несколько лет после появления других клинических симптомов. Продолжительность жизни больных с синдромом Гурлер не превышает 10-12 лет. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Близким по клиничекой картине к I типу мукополисахаридоза является II тип - синдром Гунтера . Развитие клинической картины отмечается в первые годы жизни. Болеют только мальчики. Внешние признаки у больных с синдромом Гунтера напоминают таковые при синдроме Гурлер, но обычно менее выражены: низкий рост, большая голова, гипертелоризм, низко посаженные уши, уплощенная переносица, диастема, большой язык, короткая шея. Отмечается тугоподвижность суставов или контрактуры, большой живот, паховые и пупочные грыжи. Определенное отличие от синдрома Гурлер представляет отсутствие или слабая выраженность кифосколиоза и более легкое течение заболевания. Характерным признаком является тугоухость. Интеллект снижен в меньшей степени, чем при синдроме Гурлер. У всех больных с синдромом Гунтера имеется умеренно выраженная гидроцефалия. Выявляются застойные изменения дисков зрительных нервов. Помутнение роговицы, столь характерное для синдрома Гурлер, отсутствует или обнаруживается лишь в поверхностных слоях роговицы. Отмечается медленное, но неуклонное течение заболевания. Снижение интеллекта прогрессирует, больные утрачивают и без того ограниченный запас слов, нарастает гидроцефалия, усиливаются застойные изменения на глазном дне, в последующем отмечается атрофия дисков зрительных нервов. Из вегетативно-трофических и эндокринных расстройств обычно отмечаются гипертрихоз, ожирение, акроцианоз. У больных обнаруживаются увеличение печени и в меньшей мере селезенки, нарастают контрактуры суставов. Прогрессирующему развитию мукополисахаридозов во многом способствуют часто переносимые детьми риниты, отиты, пневмонии. Склонность детей с мукополисахаридозами к простудным заболеваниям объясняется утолщением слизистой верхних дыхательных путей, сужением носовых ходов, ограничением подвижности грудной клетки.
Преимущественно неврологическая симптоматика отмечается у больных с III типом мукополисахаридозов - синдромом Санфилиппо. Болеют дети обоего пола. Черты лица больных весьма своеобразны: выступающий лоб, уплощение переносицы, гипертелоризм, толстые губы, большой язык.
Рост больных несколько ниже нормы. Постепенно развивается тугоподвижность суставов, конечностей, характерны короткие, широкие, толстые пальцы. Искривления позвоночника не отмечается.
Значительных изменений со стороны внутренних органов также не выявляется, за исключением некоторого увеличения печени. В качестве ранних признаков болезни можно отметить раздражительность, повышенную возбудимость детей, задержку развития речевых функций, недостаточность внимания. В возрасте 2-3 лет отчетливо выявляются снижение интеллекта, иногда полиморфные судорожные припадки. Неврологическая симптоматика имеет тенденцию к прогрессированию, при этом обращает на себя внимание диссоциация между грубыми неврологическими симптомами и слабо выраженными признаками поражения внутренних органов и опорно-двигательного аппарата; помутнение роговицы у всех больных отсутствует. Поражение костно-суставной системы проявляется укорочением и утолщением костей, рентгенологически - порозностью их, замедлением процессов окостенения. Кожа больных утолщена, с грубыми складками, отмечается гипертрихоз. На глазном дне у отдельных больных застойные диски зрительных нервов. Рентгенологическое и биохимическое исследования, включающие хроматографию кислых гликозаминогликанов, подтверждают диагноз синдрома Санфилиппо.
При синдроме Моркио (IV тип) интеллект остается нормальным. На первый план в клинической картине выступают симптомы поражения опорно-двигательного аппарата: I рубчатых костей конечностей, позвоночника и некоторых крупных суставов, деформация черепа и грудной клетки. Мышцы атрофичны. В неврологическом статусе выявляются снижение сухожильных рефлексов, легкая мышечная гипотония. По-видимому, эти изменения носят вторичный характер, так как они имеют значительно меньшую выраженность по сравнению с изменениями костно-суставной системы и мышц, хотя в литературе имеются описания серьезных неврологических нарушений, обусловленных сдавлением спинного мозга деформированными позвонками [McKusick, 1966].
На глазном дне могут обнаруживаться застойные диски зрительных нервов.
В качестве внешних признаков синдрома Шейе (V тип) отмечаются низкий рост больных, короткая шея, слегка уплощенная переносица, контрактуры крупных и особенно мелких суставов - фаланг пальцев руки, придающие ей вид когтистой кисти. Иногда дети жалуются на боли в суставах. В неврологическом статусе выявляются гипотония мышц конечностей, снижение сухожильных рефлексов, вегетативная лабильность. Соматические изменения ограничиваются небольшим увеличением печени, расширением границы относительной сердечной тупости, на верхушке может выслушиваться систолический шум. При офтальмологическом исследовании обнаруживается значительное помутнение роговиц, сопровождающееся у отдельных больных буллезным перерождением. Неуклонно прогредиентное течение заболевания, отсутствие ремиссий и рецидивов, изменений со стороны крови и своеобразная комбинация симптомов со стороны костно-суставной системы, печени и органа зрения, а также характерные внешние данные позволяют подумать о мукополисахаридозе V типа.
Больные с VI типом мукополисахаридоза - синдромом Лам и - Map от о - отличаются маленьким ростом в сочетании с мутными роговицами, интеллект не страдает. Выраженность костно-суставных изменений, помутнение роговиц является основанием для хроматографического исследования мочи и уточнения формы мукополисахаридоза.

Лабораторные исследования муколоисахаридозов

Биохимические исследования при мукополисахаридозах показали, что наиболее выраженные изменения происходят в обмене кислых гликозаминогликанов. Общее содержание кислых гликозаминогликанов в моче достигает 300 мг/сут; норма их менее 10 мг/сут. Наиболее значительное повышение кислых гликозаминогликанов отмечается при синдроме Гурлер. Увеличиваются в основном фракции дерматансульфата и гепарансульфата. При синдроме Гунтера происходит увеличение экскреции с мочой тех же фракций, что и при синдроме Гурлер, однако общее содержание кислых гликозаминогликанов в моче увеличивается менее значительно, чем у больных с синдромом Гурлер. При синдроме Санфилиппо преимущественно повышается содержание в моче гепарансульфата. При синдроме Моркио увеличивается экскреция с мочой дерматансульфата. При синдроме Лами - Марото содержание гликозаминогликанов повышено в основном за счет дерматансульфата.
У больных мукополисахаридозами определенное значение придается исследованию обмена липидов. Выявлены значительные нарушения обмена липидов - изменения содержания холестерина, отдельных фракций фосфолипидов и гликолипидов в плазме и эритроцитах крови, спинномозговой жидкости у больных с синдромом Гурлер, в меньшей степени при синдромах Гунтера и Санфилиппо.
Отмеченные изменения липидов носят вторичный характер, имея определенное значение в развитии заболевания, в частности в развитии неврологических нарушений у таких больных.

Лечение муколоисахаридозов

Определенное улучшение клинических и биохимических показателей у больных мукополисахаридозами может быть достигнуто под влиянием гормональной терапии. Применяются глюкокортикоидные гормоны - преднизолон, который в отдельных случаях целесообразно комбинировать с тиреоидином.
Основанием для применения глюкокортикоидных гормонов при мукополисахаридозах является их угнетающее влияние на синтез фибробластами кислых гликозаминогликанов [Renuart, 1967]. Дозы преднизолона составляют 1 мг на один кг массы больного в сутки с последующим постепенным ее уменьшением. Курс лечения-1-2 мес. Идентичное действие способны оказывать большие дозы витамина А, который уменьшает количество кислых гликозаминогликанов в фибробластах. Назначение тиреоидина оправдано из-за наличия у больных выраженных признаков гипотиреоза; тиреотропные гормоны влияют также на обмен кислых глюкозаминогликанов и синтез коллагена. Целесообразно использовать препараты аминокислот (метионина и глутаминовой кислоты), анаболические гормоны с их активным воздействием на метаболизм белков. Метионин необходим для нормальной функции фибробластов; при дефиците метионина нарушается созревание фибробластов, их трансформация в фиброциты и процессы коллагенообразования; глутаминовая кислота - другой важный компонент для регулирования функций фибробластов.
Необходимость дифференцированной терапии при отдельных синдромах подтверждается различным влиянием диеты, не содержащей витамина С. Применение длительной диеты, лишенной витамина С, при I типе мукополисахаридоза (синдром Гурлер) дает возможность обеспечить больному почти нормальный рост и развитие [Schefer et al., 1966]. Отсутствие признаков авитаминоза С объясняется способностью организма больных синтезировать аскорбиновую кислоту. В противоположность этому при синдроме Санфилиппо аналогичная диета приводит к ухудшению состояния больных, развитию атаксии, что указывает на существенное различие патогенеза отдельных вариантов мукополисахаридозов. В лечении больных синдромом Санфилиппо определенное улучшение достигается использованием высоких доз витамина А в комбинации с метионином или глутаминовой кислотой.
Можно отметить, что терапия глкжокортикоидными гормонами в определенной мере улучшает состояние больных с умеренно выраженными клиническими проявлениями. Этот эффект удерживается значительное время - около 6-12 мес. Повторные курсы способствуют стабилизации состояния больных, а в ряде случаев приводят к отчетливому клиническому улучшению, предупреждают нарастание клинических симптомов.

Неврологи в Москве