Криптококкоз

Криптококкоз (торулез; Cryptococcosis, Torulosis; Европейский бластомикоз; болезнь Буссе-Бушке) - глубокий микоз, вызываемый Cryptococcus neoformans (син. С. hominis, Torula histolytica); встречается у людей и животных. Поражает избирательно центральную нервную систему; реже легкие и другие внутренние органы, кожу, слизистые оболочки, глаза, кости, РЭС (СМФ). Этот системный микоз часто протекает тяжело, с высокой летальностью (имея репутацию «коварного, страшного заболевания, способного поражать мозг и убивать человека»); может носить молниеносный характер, но обычно встречается в подострой или хронической форме.

Одно из первых достоверных описаний этого заболевания связывают с так называемым «Грейсфальдским случаем» (1894). В хирургической клинике находилась женщина 31 года с кожными изменениями (в виде «гуммоподобных», «сходных с саркомой» язв на голени - с высокими краями, акневидными высыпаниями вокруг), увеличением лимфатических узлов. Позднее процесс распространился на коленный сустав; при дальнейшей диссеминации отмечено поражение легких, почек, печени, селезенки, костей (типа остеомиелита); летальный исход наступил через 13 мес. Сходное заболевание наблюдал еще Zenker в 1861 г. - у больного, который умер (предположительно) от грибковой инфекции ЦНС; при этом были обнаружены дрожжевые клетки в опухолевидных и кистозных изменениях головного мозга. Точная микологическая характеристика поражения в то время не могла быть осуществлена (отсутствие культуральных и других методов). В 1896 г. Ганземан наблюдал еще один случай данного заболевания - с множественными опухолями и кистами мозга (до 60 очагов). В последующем имелись наблюдения европейского бластомикоза в Италии и Франции. Как отдельное заболевание криптококкоз был выделен Verse (1914); Буссе и Бушке (1894) подробно описали патогистологическую картину при этом процессе.

В настоящее время можно отметить значительное «географическое» распространение криптококкоза , который наблюдается почти во всех странах мира (Канада, Австралия, Северная и Южная Америка, Индия, Китай, Япония, Европа, в т.ч. Англия, Германия, Австрия, Норвегия, Бельгия). Ранее этот микоз был описан и в бывшем СССР Н.С. Эфроном (1924), З.Н. Грежбиным, Н.А. Тишкиным (1946), А.Ф. Билибиным, М.А. Аксянцовым (1947), Т.А. Колпаковой, Н.П. Коноваловым (1948), B.C. Хоминским (1956) и др. Обширная сводка по европейскому бластомикозу имелась еще в 1950 (W. Mosberg, J. Arnold). Гистологические изменения при нем подробно изучены W. Symmers. Однако, несмотря на встречаемость во многих регионах, криптококкоз продолжают относить к сравнительно редкой микологической инфекции. Возможно фактическая заболеваемость им более высокая, т.к. клинический диагноз торулеза труден, а в связи с отсутствием характерных симптомов, вероятно, значительное число случаев этого микоза остается нераспознанными или проходит под другими диагнозами (И.Е. Колуканов, 1968). Так, еще A.M. Ариевич не без оснований отмечал, что в «нашей стране (Россия) криптококкоз встречается чаще, чем принято считать».

Криптококкоз - болезнь людей главным образом зрелого, цветущего возраста (40-60 лет), хотя описаны случаи заболевания у детей до 10 лет и лиц старшего возраста. Подчеркивается аггравирующее влияние беременности (как это и было в грейсфальдском случае). Установлена сравнительная частота криптококкозных заболеваний у больных болезнью Ходжкина (полагают, что подобное сочетание этих двух заболеваний - не случайное), а также саркоидозом, злокачественными новообразованиями (такими как лимфогранулематоз). Отмечен криптококкоз менингеальных оболочек, кишечника, кожи при злокачественных лимфомах.
Полагают, что криптококки могут быть сапрофитами кожи и слизистых оболочек человека и животных, а также выявляться из почвы, помета птиц, особенно голубей. При этом сами птицы криптококкозом не болеют, т.к. патогенные криптококки гибнут при сравнительно высокой температуре их тела - от 40 до 42 "С; однако полагают, что они могут распространять эту инфекцию («орнитоз»). Установлена способность к заболеванию у человека, коров, лошадей, свиней, кошек, собак. У коров криптококк обусловливает поражение вымени; при этом удавалось обнаружить элементы гриба в молоке. Вместе с тем возможность заражения человека через молоко больных криптококкозом животных не доказана. Не известны также случаи заражения домашних животных от больных криптококкозом людей. Таким образом, контагиозность криптококкоза, т.е. способность к прямому переносу возбудителя микоза от человека к человеку или от больных животных людям не доказана.
Проникновение инфекции в организм связывают с вдыханием патогенных криптококков вместе с пылью. Реже возбудитель проникает в организм через пищеварительный тракт, слизистые оболочки (полости рта, носоглотки, миндалин), в некоторых случаях через поврежденную кожу. В этом случае поражение кожи расценивается как первичное («кожный торулез»). Полагают также, что возможно развитие микоза из «эндогенного источника» (т.е. вследствие перехода гриба из сапрофитного состояния в паразитическое при снижении сопротивляемости организма). Возможно внедрению криптококка предрасполагает поражение лимфатической системы (частота лимфаденопатий при этом заболевании достаточно высока).

Основной путь проникновения инфекция (через дыхательные пути) не всегда предопределяет место расположения микоза. Возбудитель в одних случаях действительно «оседает» в легких и дает тот или другой тип поражения, но нередки случаи, когда криптококки, не задерживаясь в легких (вернее, не вызывая здесь процесса), «устремляются» в мозг - ввиду их особой нейротропности. Учитывая это, микоз относится прежде всего к заболеваниям нервной системы (с преимущественной локализацией в оболочках и веществе мозга); другие ткани и органы вовлекаются не всегда (по статистике поражения: мозг стоит на первом месте, легкие - на втором, кожные симптомы наблюдаются значительно реже и могут быть первичными или (чаще) возникают вторично - в результате метастазирования - из внутренних органов или из мозга. Далее, как отмечает В.Я. Некачалов (1969), особенности клинических проявлений этого микоза связаны со взаимодействием возбудителя с «живыми, реагирующими на него тканями, в окружении которых он находится». Эта реакция может быть различной: так, элементы гриба, «отгородившись» толстой капсулой, могут пребывать долгое время в инертном состоянии, когда «вокруг паразита не происходит ничего такого, что можно бы охарактеризовать, как воспалительную реакцию». Логично допустить, что при подобных взаимоотношениях гриба и организма хозяина нет оснований ожидать развития каких-либо заметных аллергических или иммунологических изменений («поразительная инертность с той и с другой стороны»). Нов других случаях реакция организма на внедрение криптококков зачастую возникает в довольно отчетливом виде - например в форме воспаления - хронического, иногда острого или подострого. Здесь можно уже говорить об известной специфичности патологического процесса, который может иметь картину очаговых или диссеминированных изменений. Воспалительная реакция при криптококкозе различна (ввиду особенностей патоморфоза) по интенсивности, темпам развития и исходам. В одних случаях она слабо выражена, не носит каких-либо заметных черт специфичности; в других - эта реакция обретает отчетливые черты инфекционной гранулемы; в третьих - наблюдается расплавление тканей, исход в нагноение, некроз, изъязвление; в четвертых - гистоморфологическая картина может приобретать картину лимфогранулематоза (типа болезни Ходжкина), саркоидоза Бека-Шауманна (в легочной преимущественно локализации). И, наконец, очаговые клеточно-тканевые изменения при криптококкозе морфологически иногда «воссоздают» картину злокачественного новообразования типа миксоматозных опухолей. В перечисленном разнообразии не так легко разобраться и прижизненно поставить правильный диагноз. А в тех случаях, когда криптококкоз не является самостоятельным заболеванием и лишь присоединяется к другим болезням (например к некоторым системным заболеваниям крови, особенно лейкозам), то решить вопрос о том, какой процесс является ведущим, а какой - сопутствующим, осложняющим - еще труднее (тем более, что криптококки в некоторых случаях, могут наблюдаться как сапрофиты у здоровых лиц).

Клинические проявления криптококкоза отличаются значительным полиморфизмом, связанным с поражением различных тканей и органов в тех или иных сочетаниях и преимущественностью вовлечения. Клиническое разнообразие микоза усиливается по мере дальнейшего распространения возбудителя в организме с неоднородной реакцией последнего на него. При этом необходимо отметить, что у криптококка имеется своеобразный аффинитет к мозговой ткани и оболочкам мозга. Попадает же гриб в мозг обычно после того, как он проникает в легкие, а оттуда вследствие диссеминации, гематогенным путем «следует» в другие органы и ткани.
Несмотря на разнообразие клинической картины криптококкоза, выделяют несколько наиболее распространенных форм этого микоза. При локализованных вариантах поражаются ЦНС, легкие, ЦНС + легкие + кожа; при генерализованных (диссеминированных) - вовлекаются многие внутренние органы и системы, в т.ч. почки, а также опорно-двигательный аппарат и др.

Криптококкоз ЦНС является наиболее тяжелой клинической формой этого микоза. Как отмечено, ввиду характерной нейротропности криптококка, на первый план выходит неврологическая симптоматика по типу менингита, менингоэнпефалита и др. Ввиду отсутствия характерных клинических признаков, диагностика (особенно ранняя, когда лечение может быть наиболее эффективным) затруднена, в связи с чем значительное количество случаев этого микоза остается нераспознанным и проходит под другими диагнозами. С другой стороны, заболевание нередко распознавалось именно в связи с вовлечением в процесс нервной системы - как наиболее чувствительной к возбудителю. Первым симптомом со стороны ЦНС бывает головная боль, вначале перемежающая, затем - приобретающая постоянный характер. Боль постепенно становится все более сильной и локализуется чаще в лобной области, иногда - в височной, редко - в затылочной. В дальнейшем появляются симптомы со стороны глаз, регидность затылочных мышц. Отмечается незначительное повышение температуры тела. Селезенка, печень, лимфоузлы не увеличены. При прогрессировании болезни развиваются затруднения в жевании и глотании, спутанность сознания, затем возможно развитие прекомы и др. По ранее приводимым сводкам, 80-90% больных менингоэнцефалитом, умирали в течение первого года, а многие - даже раньше - в течение 6 месяцев после начала неврологических проявлений. Было отмечено, что в небольшом проценте случаев менингоэнцефалит приобретает хроническое течение, и больные живут в течение ряда лет (с жизнеспособными криптококками в спинномозговой жидкости). Кстати, криптококки иногда исчезали из ликвора, и это приводило к периодическим ремиссиям. Новые антифунгальные средства с возможно ранним их использованием могут быть основой для оптимизма при этом тяжелом страдании.

Диагноз возможен на основании выделения и идентификации возбудителя , а также серологических методов исследования ликвора на наличие криптококкового антигена. Дифференцировать эту форму криптококкоза следует с туберкулезным менингитом, опухолью, абсцессом, гуммой мозга и другими глубокими микозами и энцефалитами иной этиологии.

Криптококкоз легких чаще развивается вследствие заражения через дыхательные пути. Криптококковая пневмония не отличается какими-либо специфическими чертами, протекает при субфебрильной температуре, с кашлем, скудной мокротой (слизистой, иногда с примесью крови); часто бывает диффузной, двухсторонней, но иногда локализуется в верхней доле одного легкого. Может наблюдаться ночная потливость, боль в груди. На рентгенограммах грудной клетки часто обнаруживаются очаги инфильтрации (иногда в сочетании с бронховаскулярными явлениями и небольшими узловатыми затемнениями). Проявления могут напоминать туберкулез легких, воспалительные заболевания, опухоли.

Диагноз криптококкоза легкого может быть установлен только при обнаружении возбудителя в мокроте или в биопсированной ткани (взятой при бронхоскопии). Дифференциальную диагностику проводят с другими заболеваниями легких (рак, туберкулез, саркоидоз, бронхоэктазы и другие грибковые болезни).
Криптококкоз кожи и слизистых оболочек наблюдается примерно у 10% больных и может быть первичным и вторичным (как результат метастазирования, диссеминации грибковой инфекции). Внимание дерматологов могут привлекать уже начальные формы криптококкоза кожи («кожного торулеза») - акнеподобные высыпания, папулезные, пустулезные элементы, фурункулоподобные образования, крупные инфильтративные бляшки, абсцессы, из которых затем развиваются язвы с подрытыми краями, гнойным отделяемым (нередко ведущие к значительным тканевым дефектам). Высыпания локализуются на лице, шее, волосистой части головы, туловище, конечностях. Описаны своеобразные поражения ягодиц криптококком, весьма напоминающие глубокую хроническую пиодермию, протекавшую на протяжении многих лет, причем общее состояние больных остававлось удовлетворительным. При поражении слизистых оболочек языка, нёба, миндалин, носоглотки, носовой перегородки возникают узлы, опухолевидные образования, грануляции фиолетового цвета.

Криптококкоз костей и суставов - чаще возникает вторично, при гематогенном «заносе» грибов из первичного очага. В процесс могут вовлекаться позвонки, кости черепа и др. В местах поражения отмечаются отечность, болезненость; рентгенологически - обнаруживаются деструктивные изменения разной степени выраженности.
Описаны также поражения криптококками почек, селезенки, печени, бронхиальных лимфатических узлов, глазной орбиты.

Диагностика . Клинический диагноз криптококкоза необходимо подтверждать лабораторными исследованиями, среди которых:
• выделение и идентификация гриба-возбудителя из исследуемого материала;
• использование серологических и иммунологических (РИФ) методов;
• гистопатологические данные.
Для исследования на С. neoformans берется ликвор, кровь, моча, мокрота, отделяемое язв, биопсированная ткань, секционный материал (к сожалению, во многих случаях криптококкоз первично диагностируется лишь при патологоанатомических вскрытиях). Патогенность микроорганизма может быть установлена инокуляцией лабораторным животным, что дополняет микроскопическое и культуральное исследование.
Микроскопическое изучение материала имеет особое значение в диагностике заболевания, особенно при поражении нервной системы. Сначала препарат исследуется в неокрашенном виде (при затемненном поле зрения). В патологическом материале возбудитель имеет вид дрожжевых клеток (правильной округлой, реже - овальной формы), окруженных характерным светлым ободком - прозрачной, желатинообразной капсулой, которая видна также в окрашенном препарате (грибы грамотрицательные). Мицелий криптококк не образует.

При подозрении на торулез нервной системы на предметное стекло наносят каплю туши, к которой добавляют каплю исследуемого ликвора (лучше осадка после центрифугирования). Обе капли тщательно перемешивают, накрывают покровным стеклом. Обнаружение под микроскопом на темном фоне клеток (диаметром от 2-5 до 10-20 мкм) с капсулой может свидетельствовать о микотическом поражении нервной системы. При отсутствии типичных клеток гриба необходимы повторные исследования.
Микроскопическое исследование дополнятся изучением культуральных и биохимических свойств С. neoformans (в специализированных центрах). Серологические, иммунологические методы и аллергические пробы в диагностике торулеза расцениваются также, как дополнительные исследования.
Гистопатологическое и гистохимическое исследование продолжает оставаться значимым в диагностике торулеза. При этом криптококк в тканях имеет те же морфологические особенности, что и в патологическом материале и культуре. На вскрытии часто выявлялись мелкокистозные образования, наполненные студенистым содержимым, в котором много криптококков. В ткани криптококк выявляется в виде круглых и овальных клеток (диаметром 5-20 мкм) с выраженной базофильностью, окруженных широкой желатинообразной капсулой. Капсула гриба при обработке срезов сморщивается, оставляя пространство между грибом и тканью. Иногда на теле гриба можно наблюдать единичные почки - образование дочерних клеток. При гистологическом исследовании среди клеточного инфильтрата, состоящего из лимфоцитов, плазматических клеток и разрастающихся фибробластов, обнаруживаются свободно лежащие элементы гриба; нередко последние заключены в протоплазму гигантских клеток; своеобразные капсулы, окружающие округлые клетки гриба, ранее ошибочно считались «вакуолями», образующимися в телах клеток, фагоцитирующих грибы (отсюда и само название гриба - Toruta histolytica). Гигантские клетки многочисленны, они достигают иногда больших размеров, напоминая своим видом «симпласты».
Из мягких мозговых оболочек грибы нередко распространяются в кору мозга по адвентиции сосудов, где воспалительный инфильтрат приобретает характер гранулем различной величины, которые, увеличиваясь в размерах, макроскопически весьма напоминают бугорки и кисты.

В ряде случаев при европейском бластомикозе диссеминация процесса приводит к образованию метастатических очагов; последние нередко обнаруживаются в почках, надпочечниках, печени, поджелудочной железе, яичке, щитовидной железе, коже, а также в костях (абсцессы или чаще по типу остеомиелита).
Наиболее характерной чертой гистологических изменений при ранних формах поражения является полное или почти полное отсутствие воспалительной реакции на внедрение возбудителя, в результате чего клетки гриба способны образовывать обширные скопления. После относительно длительного «инертного» периода пребывания гриба в тканях развивается гнойно-воспалительный процесс: в пораженной ткани обнаруживаются очаги, в центре которых имеются обширные зоны некроза с распадающимися лейкоцитами вокруг них. Характерен вид гриба с отчетливой капсулой, не воспринимающей обычную гистологическую окраску, т.е. клетка представляется окаймленной неокрашенным «ореолом». Капсула хорошо видна также в препаратах, окрашенных тушью. При окраске гематоксилин-эозином цитоплазма клетки приобретает светлорозовый цвет, иногда серовато-голубой, но не темно-голубой. В гистологических срезах тканей криптококк также хорошо выявляется при помощи ШИК-реакции. При окраске срезов тканей по Гридлею отчетливо контурируются стенки клеток (темно-красный цвет), цитоплазма их светло-розовая; выявляются почкующиеся формы. По Ван-Гизону - стенки клеток окрашиваются гематоксилином Вейгерта в черно-коричневый цвет, а цитоплазма - в серожелтый. По Шабадашу и Хочкисс-Мак-Манусу стенки клеток красно-фиолетовые, четко выступает протоплазма и выявляются почкующиеся формы. Иногда воспалительный инфильтрат носит банальный характер, но чаще состоит из лимфоцитов, плазматических, эпителиоидных и гигантских клеток. Изменения в селезенке и лимфатических узлах при генерализованных формах европейского бластомикоза напоминают лимфогранулематоз. В ряде случаев воспалительная реакция на присутствие гриба выражена незначительно или же вовсе отсутствует.

При поражении легких обнаруживаются единичные или множественные «желатиноподобные» участки уплотнения, которые нередко подвергаются фиброзу. В отличие от классического туберкулеза, очаги не подвергаются казеозному распаду, не склонны к выраженному нагноению - как при первичном процессе в легких, так и «метастатических» поражениях (во внутренних органах и ЦНС). Иногда европейский бластомикоз может сочетаться с другими микозами (например кандидозом). В отличие от иных вариантов бластомикоза, возбудитель болезни Буссе-Бушке (европейского бластомикоза) в тканях образует лишь одно «выпячивание» (т.е. клетка имеет только одну дочернюю почку). Необходимо подчеркнуть, что почкующиеся формы гриба далеко не всегда видны в срезах.

Как отмечено, для определения природы заболевания, одновременно с гистологическими исследованиями необходимо прибегать и к другим методам - выделению культуры гриба на питательных средах и проведению эксперимента на лабораторных животных (мыши, кролики), что возможно в специализированных центрах. Серологические и аллергические реакции (после микроскопического и гистологического подтверждения) при торулезе не имеют решающего значения.
Лечение криптококкоза представляет трудности. До 1958 г. не было средств специфической терапии; все случаи менингоэнцефалитов криптококковой этиологии заканчивались летально. Были апробированы различные препараты, физические методы (рентгенотерапия, УФО), пиротерапия и т.д.; однако они не решали проблемы лечения этого заболевания. При локализованных формах микоза были получены положительные результаты от хирургического удаления изолированных очагов поражения. Кстати, резекция легких при криптококкозе стала применяться с 1937 г., однако излечение при этом могло быть достигнуто, если вовлеченное в процесс легкое удалялось еще до распространения микотического процесса за его пределы. Обнадеживающие результаты получены при своевременной хирургическом удалении локализованных легочных гранулем ( иногда сходных с бронхогенной карциномой). Во всех случаях хирургическое иссечение следует проводить на фоне системной терапии антимикотиками.

С 1958 г. влечении глубоких микозов стал применяться амфотерицин В (в вену, капельно). Однако этот препарат весьма токсичный, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер (при внутривенном введении уровень его в ликворе сравнительно низкий). Лучший эффект наблюдался при введении амфотерицина В интратекально - через день в чередовании с внутривенными вливаниями. При криптококковом менингите общая доза амфотерицина В достигала 6,0 г (по данным И.Е. Колуканова, 1968). При криптококкозе ЦНС целесообразно применение липид-ассоциированных форм амфотерицина В («Амбизом»). Для предупреждения осложнений (и, в частности, отека мозга) рекомендовалось использование кортикостероидов, антигистаминных средств, НСПВС, а также гепарина. Имеются сообщения о возрастании эффекта при сочетанном введении амфотерицина В с противокриптококковой сывороткой. Своевременное использование новых фунгицидов (орунгал, дифлюкан и др.) значительно повышает эффективность лечения. Имеются рекомендации использования сульфадимезина по 4-6 г/сут, пиротерапии, переливания крови. В настоящее время ведущее место в патогенетической терапии занимает рациональная иммунотропная (под динамическим контролем иммунограммы) и витаминотерапия. Наружно применяют анилиновые красители, фукорцин, раствор Люголя и иные местные антикотики (местное лечение сходно с таковым при кандидозе; при эрозивно-язвенных поражениях языка показаны те же препараты, что и при кандидозе полости рта - йоддицерин, карамели с декамином и др.). При оценке действия новых антифунгальных средств необходимо учитывать возможность спонтанных ремиссий, поэтому о «выздоровлении» или «излечении» в результате применения антимикотика можно говорить лишь после достаточно продолжительного срока наблюдения.

Течение криптококкоза может быть острым, подострым; при диссеминации - прогноз серьезный, вплоть до летального исхода, особенно при поражении легких и ЦНС (в т.ч. ткани мозга). При первичных кожных поражениях имели место случаи выздоровления (самоизлечение).