vse-zabolevaniya.ru Запись к врачу в Москве
ГлавнаяБолезни онкологииНеходжкинские лимфомы

Неходжкинские лимфомы


Неходжкинские лимфомы - гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, отличающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. Традиционно в нашей стране для определения этой патологии использовался предложенный Р.Вирховым в 1881 г. термин «лимфосаркомы».

Заболеваемость неходжкинских лимфом

Заболеваемость HXЛ имеет неизменную тенденцию к росту в течение последних лет; она выше в развитых странах мира, где увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет и превышает по темпу прироста лимфому Ходжкина. HXЛ встречаются повсеместно, однако имеют неодинаковый уровень заболеваемости в разных регионах земного шара - редко выявляются в Японии, Индии, Сингапуре, весьма распространены в США, Канаде, Африке. Отмечаются расовые различия заболеваемости: белокожие болеют значительно чаще чернокожих, американцы чаще японцев (независимо от места проживания).
В России HXЛ составляют 2,5% от всех злокачественных опухолей, в 2006 г. выявлен 8956 новых случаев; среди мужчин заболеваемость составила 7,0 на 100 000, среди женщин - 5,9 на 100 000. ННееходжкискими лимфомами болеют люди всех возрастов. Заболеваемость растет параллельно возрасту, более половины случаев выявляется в возрасте старше 60 лет.

Этиология неходжкинских лимфом

Этиология неходжкинских лимфом окончательно не установлена. Высказывается мнение о том, что увеличивают риск развития неходжкинских лимфом такие факторы, как инфекционные агенты (вирус Эпштейна-Барр, ВИЧ, человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус типа I), факторы внешней среды (ионизирующее излучение, пестициды), первичный и вторичный (ятрогенный) иммунодефицит, аутоиммунные заболевания. Весьма низкой является возможность развития неходжкинских лимфом у кровных родственников.

Дифференциальная диагностика неходжкинских лимфом

Дифференциальная диагностика лимфом должна проводиться в первую очередь с лимфаденитами и лимфаденопатиями различной этиологии. Реактивные лимфадениты возникают в ответ на инфекцию и подразделяются в зависимости от возбудителя на: 1) бактериальные (банальные - острые кокковые лимфадениты, оппортунистические инфекционные при СПИДе, при туберкулезе, бруцеллезе, туляремии); 2) протозойные (при токсоплазмозе); 3) грибковые (при актиномикозе); 4) спирохетозные (при сифилисе); 5) вирусные (грипп, инфекционный мононуклеоз, краснуха, СПИД, болезнь Николя-Фавра).
Лимфадениты могут быть локальными и генерализованными. Лимфадениты только в области «входных ворот» инфекции наблюдаются при гриппе; при туляремии отмечается поражение одной миндалины, одностороннее увеличение регионарных лимфатических узлов, при этом они безболезненны, могут вскрываться с выделением сливкообразного гноя; увеличение преимущественно затылочных и заднешейных лимфатических узлов наблюдается при инфекционном мононуклеозе и краснухе. Подчелюстные и боковые шейные лимфатические узлы увеличиваются в сочетании с характерными изменениями в зеве и выделением бактериоскопически коринебактерий дифтерии из пленчатых наложений. Генерализованное увеличение лимфатических узлов (незначительно увеличенные до 1-3 см лимфатические узлы тестоватой консистенции, не спаянные между собой и кожей) наблюдается при СКВ, СПИДе, реже при туберкулезе и гемолитической анемии.
Особое место занимает болезнь Кастлемана (впервые описанная в 1954 г.). Выделяют две клинических формы болезни: локальную (чаще при наличии гиалиново-васкулярного морфологического варианта) - изолированное увеличение одной группы периферических лимфатических узлов без клинических признаков интоксикации и диссеминированную (морфологически выявляется плазмоклеточный вариант).
При диссеминированной форме у всех больных наблюдаются генерализованная лимфаденопатия (100%), спленомегалия (80%), гепатомегалия (65%), поражение кожи (37%), симптомы интоксикации (95%) и РОЕМ-синдром у 1/4 больных. РОЕМ-синдром - это сочетание полинейропатии, органомегалии, эндокринопатии, наличия моноклонального М-протеина в сыворотке (легкие лямбда-цепи) в сочетании с остеопорозом. Наблюдаются отчетливые отклонения в лабораторных гематологических показателях: анемия констатируется у 90% больных, нейтропения - у 20%, тромбоцитопения - у 60%, увеличение СОЭ - у 95%, гипоальбуминемия - у 90%, количество гамма-глобулинов увеличено в 85% случаев. Природа процесса неясна; высказываются предположения о возможном ответе организма на вирусную или бактериальную инфекцию или гипериммунном ответе на неизвестный фактор или процесс. Это основывается на том, что 1/3 больных умирает от генерализованной инфекции, 1/4 больных умирает от различных злокачественных опухолей. В последнее время появились сведения о выявлении у пациентов вируса герпеса VIII типа. Принципы терапии не определены. Мировой опыт небольшой. При локальной форме эффективно хирургическое лечение; при диссеминации процесса применяется неинтенсивная химиотерапия (СОР, CV, этопозид), есть единичные упоминания об эффективном применении мабтеры, талидомида, ганцикловира при сочетании болезни Кастлемана со СПИДом.
При яркой клинической картине патологии, обусловливающей изменения в лимфатических узлах, диагноз не вызывает сомнения и подтверждается соответствующими диагностическими тестами. При стертости клинических проявлений стойкое увеличение лимфатических узлов, особенно локальное, требует выполнения биопсии. Морфологические изменения являются ведущими в трактовке изменений.
Гистологически при реактивных лимфаденитах сохранена нормальная структура лимфатического узла, отмечаются гипертрофия фолликулов, реактивная инфильтрация синусов и межфолликулярных зон нормальными клетками, наличие крупных светлых центров размножения. При некоторых возбудителях гистологическая картина довольно специфична и помогает определить патологию, которая должна быть исключена. Так, эпителиоидно-клеточные лимфадениты наблюдаются при инфицировании токсоплазмами, филяриями, лейшманиями, эхинококком. Микобактерии туберкулеза, палочки Брука, спирохеты, Пастер-тулярии вызывают развитие гранулематозного эпителиоидно-клеточного лимфаденита. Своеобразный иммунобластный лимфаденит отмечается при СКВ и вирусных инфекциях.
В тех случаях, когда причину лимфаденопатии установить не удается, необходимо исключить опухолевую патологию. Основным биологическим отличием реактивной лимфаденопатии от опухолевой является отсутствие мономорфного клеточного клона (выявление разнообразного представительства клеточных антигенов - CD) в сочетании с морфологическими признаками реактивной гиперплазии.
При установлении лимфаденопатии неясной этиологии следует быть очень осторожным с назначением терапии. Отсутствие данных о природе увеличения размеров лимфатических узлов диктует необходимость исследования иммунологического статуса. Запрещается назначение иммуномодуляторов и иммуностимуляторов без исследования иммунологического статуса. Назначение иммунотерапии должно осуществляться в соответствии с обнаруженными нарушениями иммунологического статуса. Нецелесообразно назначение стероидов.
При наличии дефекта в иммунном статусе лечение должно проводиться в соответствии с выявленными нарушениями.
Пациентов с лимфаденопатией неясной этиологии включают в III диспансерную группу, и они подлежат наблюдению гематолога (4 раза в год), фтизиатра, терапевта и хирурга - 1 раз в год, онколога - по показаниям. Показанием для обращения к онкологу является наличие отрицательной динамики: появление новых лимфатических узлов, рост лимфатических узлов (особенно одной из групп), появление другой симптоматики.

Клиника неходжкинских лимфом

Неходжкинские лимфомы начинаются с появления одиночного опухолевого узла и распространяются путем лимфогенного и гематогенного метастазирования. Первичный опухолевый очаг может локализоваться в лимфатических узлах (нодальное поражение) или в других органах и тканях (экстранодальное поражение). Клинические проявления обусловлены расположением опухолевых очагов. Отмечается отчетливая разница в частоте поражения разных органов и тканей. Так, поражение медиастинальных лимфатических узлов возникает реже, чем при лимфоме Ходжкина, составляя 15-25%, паренхиматозные легочные поражения - 3-6%, вовлечение в процесс селезенки - 30-40%, печени - 15-50%, костей - 5-15%, органов желудочно-кишечного тракта - 10-24%, костного мозга - 30-60%.
Наиболее часто первым проявлением болезни является поражение лимфатических узлов (45-50%); при этом периферические лимфатические узлы вовлекаются в процесс значительно чаще (35-38%), чем медиастинальные, забрюшинные и внутрибрюшные. Лимфатические узлы с самого начала плотные, безболезненные, не спаяны с кожей и подлежащими тканями. Позднее они образуют конгломераты, нередко довольно больших размеров. Изъязвление и образование свищей наблюдается нечасто. При формировании свищевых ходов следует помнить о необходимости исключения туберкулеза и актиномикоза.
При поражении лимфатических узлов шеи и средостения могут развиться явления сдавления пищевода и трахеи, вызывающие дискомфорт при глотании пищи и кашель. Сдавление крупных сосудов грудной полости (наиболее часто в заднем медиастинальном пространстве) обусловливает застой в системе верхней полой вены, проявляющийся цианозом и отечностью верхней половины тела и лица с нарушениями дыхания и тахикардией. Лимфатические узлы брюшной полости и забрюшинного пространства, достигая значительных размеров или локализуясь в функционально ответственных зонах, могут обусловить развитие кишечной непроходимости, застой в портальной системе и нарушение лимфооттока из нижней половины тела (как следствие - развитие асцита, отеков нижних конечностей, половых органов), появление механической желтухи, нарушение мочеотделения.
Опухолевые образования носоглотки имеют вид бугристой опухоли бледно-розового цвета, быстро растут, могут прорастать решетчатый лабиринт, верхнечелюстную пазуху, орбиту, вызывая экзофтальм. Основными клиническими симптомами являются затруднение носового дыхания и снижение слуха. Небные миндалины могут резко увеличиваться в размерах, иногда, при двустороннем поражении, почти смыкаться друг с другом и быстро изъязвляться.
При поражении молочной железы опухоль может определяться в виде диффузного уплотнения или довольно четкого опухолевого узла с прорастанием кожи и подлежащих тканей или без него. Симптом умбиликации (втяжение соска) не выражен. Поражение яичка начинается с отдельного участка, но быстро распространяется на весь орган, как правило, не вызывая спонтанных болей. Однако пальпация бывает болезненной. Яичко имеет гладкую или бугристую поверхность и разную плотность - от эластической до каменистой. Кожа над опухолью чаще остается подвижной, но иногда опухоль прорастает кожу мошонки и распадается с образованием язвы. При сочетании поражения яичка и регионарных (пахово-подвздошных) лимфатических узлов отмечается отек мошонки. Обладая неблагоприятным прогнозом, лимфомы яичка имеют склонность к раннему гематогенному диссеминированию (в частности, поражению ЦНС), поражению второго яичка.
HXЛ кожи проявляется по-разному. Может иметь место постепенно растущий солитарный опухолевый узел в толще кожи и в подкожной клетчатке или появление вслед за мелким внутрикожным узелком множества других узлов разных размеров. Они обычно плотные, безболезненные, могут располагаться группами и сливаться в плотные инфильтраты с бугристой поверхностью, нередко имеющие склонность к изъязвлению. Цвет кожи над ними может быть не изменен или приобретает темно-багровую окраску. У части больных первичные проявления протекают по типу различных дерматитов.
Особая клиническая картина развивается при поражении ЦНС. Как правило, оно является следствием гематогенного диссеминирования неходжкинских лимфом, выявляется в среднем через 1,5 года от начала болезни, преимущественно при неходжкинской лимфоме высокой степени злокачественности. Увеличение риска вторичного поражения ЦНС отмечается при массивном поражении медиастинальных лимфатических узлов, яичек, синусов, лейкемической трансформации костного мозга, при наличии лимфомы Беркитта. Реже встречается изолированное первичное поражение ЦНС. Клиническая картина весьма разнообразна и различается в зависимости от локализации опухоли: появление одиночного или реже множественных узловых образований в ткани головного мозга (опухолевая форма) сопровождается неврологической симптоматикой, характерной для поражения тех или иных отделов головного мозга, а вовлечение оболочек мозга (лептоменингеальная форма) обусловливает картину, напоминающую менингит (резкая головная боль, тошнота, рвота, положительные менингеальные симптомы).
При расположении опухоли в ЖКТ не наблюдается специфических, присущих только неходжкинским лимфомам, клинических признаков. Больные предъявляют жалобы, которые отмечаются при любой опухоли этой локализации: боли, тошнота, снижение аппетита, потеря веса. Выраженность клинических проявлений заболевания обусловливают локализация и форма роста опухоли. Частота поражения различных отделов ЖКТ неодинакова: у большинства пациентов (96%) отмечается изолированное вовлечение в патологический процесс одного из отделов, одновременное поражение нескольких отделов наблюдается редко (4%). Однако следует подчеркнуть, что нередко (15-20%) в одном органе отмечается развитие нескольких изолированных друг от друга опухолевых очагов, несколько чаще это встречается при неходжкинских лимфомах желудка и тонкой кишки. Как при изолированном, так и при сочетанном поражении наиболее часто поражаются желудок и тонкая кишка.
У 2/3 больных опухоль ЖКТ оказывается первым проявлением болезни - первичное поражение. Вторичное вовлечение ЖКТ происходит преимущественно метастатически (почти в 90%), а прорастание в стенку пищеварительной трубки из прилежащих опухолей встречается нечасто (10%). Инфильтративная форма роста опухолей выявляется наиболее часто (50%), экзофитная форма составляет 20-25%, реже отмечаются смешанная и язвенная формы (<15%). Это объясняет высокую частоту осложнений в виде кровотечения, перфорации и перитонита, кишечной непроходимости с высокой смертностью (12-19%).
Наиболее информативными в диагностическом отношении являются эндоскопическое и рентгенологическое исследования. Подслизистый рост опухоли нередко затрудняет правильную интерпретацию рентгенологических данных. Эндоскопическая семиотика неходжкинских лимфом хорошо изучена, а возможность биопсии измененного участка слизистой оболочки увеличивает вероятность установления правильного диагноза.
Первым этапом метастазирования при неходжкинских лимфомах желудочно-кишечного тракта являются регионарные лимфатические узлы. К моменту диагностики лишь у 16% больных процесс определяется исключительно в пищеварительной трубке, а почти у половины пациентов наблюдается сочетание органной патологии с поражением регионарных лимфатических узлов. Эти особенности развития диктуют особый подход к определению терапевтической тактики.
Симптомы интоксикации при неходжкинских лимфомах выражены несколько реже, чем при лимфоме Ходжкина. Констатация их проводится по принципам, принятым для лимфомы Ходжкина. Наличие симптомов интоксикации отрицательно сказывается на прогнозе.
Поражая изначально одну анатомическую зону, опухоль постепенно генерализуется. Закономерности метастазирования в определенный мере зависят от расположения первичного очага. С наибольшей частотой происходит метастазирование в однородные органы и ткани. Этот тип генерализации является основным для исходного поражения лимфатических узлов, кожи, костей. Велика вероятность появления опухоли в желудке при начале болезни с вовлечения лимфатического аппарата кольца Вальдейера. Известно, что при начальном вовлечении в процесс лимфатических узлов средостения происходит преимущественно гематогенная диссеминация с поражением легочной ткани, ЦНС, надпочечников, костного мозга. В костном мозге развивается очаговая или диффузная опухолевая инфильтрация.
Клинический вариант заболевания с исходным локализованным поражением экстранодальных органов и тканей определяется как первичная экстранодаяьная неходжкинская лимфома. Число случаев экстранодальных форм неходжкинских лимфом увеличивается во всем мире. В США, где темп прироста заболеваемости неходжкинскими лимфомами самый высокий, ежегодно число экстранодальных неходжкинских лимфом увеличивается на 3,0-6,9% по сравнению с увеличением нодальных проявлений болезни на 1,7-2,5%.
Частота поражения разных органов и тканей неодинакова: наиболее часто изолированно вовлекаются желудочно-кишечный тракт (24,3%), кольцо Вальдейера (19,4%), головной мозг (10%), значительно реже - молочная железа (2,0%), легкие и плевра (1,1%).
Прогноз опухолей различных локализаций весьма разнообразен: к благоприятным вариантам (5-летняя выживаемость выше 60%) относятся первичные неходжкинские лимфомы желудочно-кишечного тракта, кольца Вальдейера, орбиты, слюнных желез; в противоположность этому высокой злокачественностью отличаются первичные лимфомы яичка и яичников, костей, молочной железы и ЦНС.