vse-zabolevaniya.ru Запись к врачу в Москве
ГлавнаяБолезни гематологииАутоиммунные гемолитические анемии

Аутоиммунные гемолитические анемии


Аутоиммунные гемолитические анемии (АГА) обусловлены присутствием на поверхности эритроцитов аутоантител, т. е. антител, направленных против собственных антигенов. Аутоиммунные антиэритроцитарные антитела могут иметь специфичность к антигенам эритроцитов или антигенам костномозговых эритрокариоцитов. Различают идиопатическую (первичную) и симптоматические (вторичные) АГА. Последние развиваются на фоне лимфопролиферативных заболеваний, злокачественных опухолей, диффузных заболеваний соединительной ткани, некоторых инфекций, хронического активного гепатита и цирроза печени.

Этиология и патогенез аутоиммунных гемолитических анемий

Основой формирования антиэритроцитарных (и других) аутоантител является утрата иммунологической толерантности. Сложные механизмы, ведущие к потере организмом способности отличать «свое» и воспринимать его как «чужое», включают различные нарушения в системе иммунокомпетентных клеток и взаимодействии между идиотипическими и антиидиотипическими антителами.
Частота появления антиэритроцитарных аутоантител повышается с возрастом, но только у небольшой части лиц они вызывают гемолитическую анемию. Развитие анемии и ее клинические проявления зависят от плотности антител на поверхности эритроцитов, способности антител фиксировать комплемент, температурного диапазона их активности, направленности антител преимущественно к периферическим эритроцитам или эритрокариоцитам, функции селезенки по удалению покрытых антителами эритроцитов.
В зависимости от серологической характеристики аутоантител различают несколько видов АГА-с неполными тепловыми антителами, полными Холодовыми агглютининами, двухфазными гемолизинами. Чаще встречаются АГА с тепловыми неполными антителами IgG-типа. АГА с Холодовыми поликлональными IgM-антителами может быть связана с цитомегаловирусной инфекцией, инфекционным мононуклеозом, микоплазменной инфекцией; моноклональный холодовый агглютининовый синдром с выявлением моноклональных IgM-антител может предшествовать развитию лимфомы и болезни Вальденстрема; встречаются и идиопатические формы, обычно у пожилых людей.
АГА с двухфазными гемолизинами наблюдаются при пароксизмальной холодовой гемоглобинурии, иногда вирусной инфекции, сифилисе, а также вне связи с определенной причиной. Это наиболее редкий вид АГА.
Формы АГА, связанной с антителами против эритрокариоцитов, обозначают термином «парциальная красноклеточная аплазия». Аутоиммунная природа анемии подтверждается обнаружением в сыворотке крови таких больных антител со специфичностью к маркерному антигену эритрокариоцитов, не экспрессированному на мембране зрелых эритроцитов. Парциальная красноклеточная аплазия - неоднородное заболевание, существует и наследственная ее форма.

Клиника аутоиммунных гемолитических анемий

При АГА с неполными тепловыми антителами начало болезни может быть острым или постепенным. Клиническая картина определяется признаками анемии и гемолиза, при симптоматических формах эти симптомы присутствуют наряду с проявлениями основного заболевания. Отмечаются бледность и желтушность кожных покровов, одышка, тахикардия, систолический шум на верхушке сердца, увеличение печени и селезенки. Спленомегалия наблюдается у большей части больных, особенно при хроническом течении. У больных с гемолизиновой формой болезни в острый период возможно выделение черной мочи (как проявление значительного внутрисосудистого гемолиза), иногда в моче постоянно обнаруживается гемосидерин.
АГА с полными Холодовыми антителами (агглютининами) протекает хронически, характерны повышенная чувствительность больных к холоду, наличие синдрома Рейно (посинение и побеление пальцев рук, носа, ушей при охлаждении) или холодовой крапивницы.
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия имеет кризовое течение, приступы болезни провоцируются холодом: вскоре после охлаждения появляются озноб, повышение температуры тела, тошнота, рвота, боли в животе, черная моча, которая выделяется в течение 1-2 сут. Как и при холодовой агглютининовой болезни, возможен синдром Рейно. Вне кризов содержание гемоглобина в крови нормальное. При парциальной красноклеточной аплазии течение болезни хроническое, признаки гемолиза не выражены, увеличение селезенки наблюдается редко.

Лабораторные данные при аутоиммунных гемолитических анемиях

В зависимости от интенсивности гемолиза обнаруживается разной степени снижение СКГЭ и числа эритроцитов в крови. В окрашенных мазках определяются умеренный макроцитоз, полихроматофилия, во время острой фазы выявляют сфероциты и нормобласты. Выражен ретикулоцитоз (иногда выше 50 %). Число лейкоцитов во время гемолитического криза повышается, число тромбоцитов обычно нормальное, но может наблюдаться тромбоцитопения. В костном мозге в большинстве случаев имеется резкое увеличение эритроцитарного ростка. При наличии антител против костномозговых ядросодержащих эритроидных элементов отмечается картина парциальной красноклеточной аплазии или (обычно на первом этапе) неэффективный эритропоэз - повышенное количество эритрокариоцитов при низком ретикулоцитозе. В сыворотке крови увеличено содержание непрямого билирубина - 26-103 мкмоль/л (1,5-6 мг%), в кале - стеркобилина. Гемоглобинурия не является частым признаком болезни.
При пароксизмальной холодовой гемоглобинурии во время острой фазы часто отмечается резкое снижение СКГЭ и числа эритроцитов. Содержание гемоглобина в плазме крови повышается, а уровень гаптоглобина снижается, характерна гемоглобинурия. Вслед за этим наступает ретикулоцитоз.

Фиксированные на эритроцитах неполные тепловые антитела выявляют прямой пробой Кумбса (антиглобулиновая проба), которая оказывается положительной у большинства больных. Суть метода состоит в агглютинации эритроцитов, покрытых IgG-антителами, антисывороткой кролика против у-глобулина человека. Непрямая проба Кумбса диагностического значения не имеет, поскольку позволяет определить наличие неполных тепловых антител, содержащихся в сыворотке крови и могущих быть как аутоантителами, так и изоантителами. В этой пробе эритроциты донора инкубируют с сывороткой крови больного, затем их отмывают и соединяют с антиглобулиновой сывороткой, т. е. проводят пробу Кумбса и с ее помощью устанавливают, имеются ли на поверхности донорских эритроцитов неполные антитела. Компоненты комплемента С3а и С3b, на поверхности эритроцитов можно определить с помощью специфических антикомплементарных сывороток.
О наличии тепловых гемолизинов в сыворотке больного судят по ее способности вызывать в кислой среде гемолиз эритроцитов донора в присутствии комплемента или на основании положительной сахарозной пробы, когда сыворотку больного смешивают с эритроцитами донора и следят за возникновением гемолиза в присутствии сахарозы.

Для определения полных холодовых агглютининов сыворотку больного титруют в солевой среде, добавляют донорские эритроциты и, помещая смесь в различные температурные режимы, наблюдают агглютинацию эритроцитов. При тяжелом течении холодовой гемагглютинационной болезни агглютинация эритроцитов происходит при большом разведении сыворотки больного (в тысячи раз, что свидетельствует о высоком титре холодовых антител) и в широком диапазоне температур (не только при низких температурах, но и при 20 °С). Как было указано, холодовые антитела типа IgM относятся к естественным антителам, в норме в сыворотке крови они обнаруживаются в титре 1:4, причем способность вызывать агглютинацию эритроцитов донора появляется только при температуре 4 °С. Диагностика пароксизмальной холодовой гемоглобинурии основывается на выявлении двухфазных гемолизинов: сыворотку крови больного с эритроцитами донора или больного помещают в холодильник (происходит фиксация гемолизинов на поверхности эритроцитов), а затем - в термостат, где происходит их гемолиз.

Диагноз и дифференциальный диагноз аутоиммунных гемолитических анемий

Прежде всего устанавливают наличие у больного гемолитической анемии, затем уточняют ее характер, при этом важное значение имеет отсутствие семейного анамнеза и признаков наследственной патологии. Для АГА с неполными тепловыми антителами характерна положительная прямая проба Кумбса, однако отрицательная проба Кумбса еще не исключает диагноз, так как агглютинация эритроцитов зависит от плотности антител на поверхности эритроцитов. Чувствительность пробы повышается с помощью метода агрегат-агглютинации. Если антител мало и агглютинация в пробе Кумбса не происходит, то к эритроцитам, отмытым от избытка антиглобулиновой кроличьей сыворотки, прибавляют суспензию тест-эритроцитов с ковалентно прикрепленными к ним агрегированными белками иммунной животной сыворотки, содержащей антитела к кроличьему у-глобулину. Эти антитела специфически связываются с кроличьим у-глобулином, находящимся на поверхности эритроцитов больного, и вызывают их агглютинацию.

Наличие синдрома Рейно, быстрая аутоагглютинация эритроцитов, иногда уже при взятии крови и особенно хранении ее в холодильнике, обратимость агглютинации при подогревании позволяет предполагать АГА с Холодовыми агглютининами. Диагноз подтверждается при обнаружении полных холодовых агглютининов в сыворотке. Необходимо учитывать частую связь АГА с системными заболеваниями соединительной ткани, в первую очередь СКВ, РА, хроническим активным гепатитом, а также лимфопролиферативными опухолями. Дифференциальную диагностику идиопатической АГА проводят с другими видами гемолитической анемии. Гемолизиновые формы болезни необходимо отличать от болезни Маркиафавы-Микеле, анемии, обусловленной дефицитом Г-6-ФД; хронически текущие формы со сфероцитами в мазке крови дифференцируют с наследственной микросфероцитарной анемией, гетерозиготной (3-талассемией. При дифференциальной диагностике как идиопатической, так и симптоматических форм АГА приходится учитывать и анемии, вызванные механическим разрушением эритроцитов. Разрушение эритроцитов путем механической травматизации наблюдается при трех наиболее важных клинических состояниях: протезировании клапанов и сосудов сердца (из-за повышенной турбулентности потока крови), маршевой гемоглобинурии (в результате механического повреждения элементов крови в капиллярах стоп при напряженном беге по твердой поверхности), микроангиопатической гемолитической анемии, связанной с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (болезнь Мошковича), гемолитико-уремическим синдромом, ДВС-синдромом, злокачественной гипертензией (вследствие повреждения эритроцитов при прохождении через малые сосуды с депозитами фибрина).

Для анемий этого типа характерны особые морфологические изменения в мазке крови - анизо- и пойкилоцитоз, феномен фрагментации эритроцитов (наличие большого количества шизоцитов, шлемовидных эритроцитов, эритроцитов с шипами) в сочетании с обычными признаками внутрисосудистого гемолиза. Кроме того, для определения конкретной формы имеют значение клинические признаки заболевания (состояния), с которыми связана анемия. Случаи АГА с острым началом, повышением температуры тела, желтухой иногда ошибочно принимают за острый вирусный гепатит, уточнению диагноза помогает выявление признаков гемолиза (ретикулоцитоз, снижение уровня гаптоглобина в сыворотке крови). При бескризовом течении АГА нередко подозревают злокачественную опухоль, целенаправленное исследование позволяет установить гемолитический характер анемии и аутоиммунную ее природу.