vse-zabolevaniya.ru Запись к врачу в Москве
ГлавнаяБолезни фармакологии

Фармакология


Лекарственная болезнь

Лекарственная болезнь — термин, предложенный Е. М. Тареевым для обозначения большой группы неспецифических иммунологически обусловленных симптомов и синдромов, возникающих при применении лекарственных средств. К лекарственной болезни не следует относить побочные реакции, связанные с фармакологической активностью лекарственных веществ, например, брадикардию при лечении p-адреноблокаторами или сухость во рту при приеме атропина или клофелина. Термин «лекарственная болезнь» обычно применяют при системности проявлений лекарственной непереносимости.

Этиология и патогенез

Лекарственная болезнь развивается при применении любых лекарственных средств. Риск ее особенно повышается при одновременном использовании — часто необоснованном — нескольких препаратов. На практике наиболее частыми причинами лекарственных реакций являются антибиотики (прежде всего пенициллин), сульфаниламиды, витамины группы В, рентгеноконтрастные вещества, нестероидные противовоспалительные средства. Лекарственные вещества являются антигенами или гаптенами и способны вызывать иммунный ответ.
Выделяют несколько механизмов развития лекарственных реакций:
1) ГНТ;
2) цитотоксические реакции;
3) иммунокомплексные нарушения;
4) ГЗТ.
Реакция ГНТ (анафилаксия) развивается обычно при повторном введении лекарственного вещества через несколько дней после первого контакта с ним. В течение этого времени синтезируются антитела класса IgE, которые связываются с антигеном на поверхности тучных клеток, вызывая их дегрануляцию и выделение различных медиаторов. Основными проявлениями анафилаксии являются отек дыхательных путей, бронхоспазм и артериальная гипотензия (шок). Причиной снижения АД считают повышение проницаемости капилляров и уменьшение объема циркулирующей крови (олигемия). Примерами цитотоксических реакций служат тромбоцитопения при использовании хинидина, лейкопения при лечении производными пиразолона. Лекарственные вещества, вызывающие цитоксические реакции, связываются с поверхностью клеток, где и подвергаются воздействию антител. В основе многих проявлений лекарственной болезни — васкулита, артрита, пурпуры — лежит отложение комплексов антиген—антитело в стенке сосудов. К проявлениям реакции ГЗТ относят гранулематозы печени и легких, контактный дерматит.

Клиника

Лекарственная болезнь наблюдается у людей любого возраста, несколько чаще у женщин, чем у мужчин. Симптомы обычно выражены незначительно и быстро исчезают после отмены лекарственного препарата, однако в ряде случаев заболевание протекает хронически и может привести к смерти больного. Наиболее частые проявления лекарственной болезни— лихорадка, изменения кожи и крови. Температура тела повышается у 2/3 больных лекарственной болезнью, иногда до 39—40 °С. Повышение температуры тела может быть внезапным и сопровождаться ознобом, однако иногда появлению лихорадки предшествует более или менее длительный период субфебрилитета, как правило, при продолжении приема лекарственного препарата.
Лекарственные кожные реакции разнообразны: крапивница, узловатая эритема, кожный зуд, петехии, пурпура, отек Квинке, папулы, везикулы и т. д. Иногда развиваются и значительно более тяжелые проявления — синдромы Стивенса—Джонсона и Лайелла. Синдром Стивенса—Джонсона характеризуется появлением на коже, слизистых оболочках полости рта, мочеиспускательного канала, конъюнктиве эритематозных пятен и пузырей, содержащих геморрагическую жидкость. У больных наблюдаются лихорадка, симптомы выраженной интоксикации, артралгии, может развиться распространенный некроз тканей. Заболевание протекает очень тяжело и может закончиться летально. При токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) внезапно развиваются эритема и некроз поверхностных участков кожи с образованием крупных пузырей, наблюдаются выраженные проявления интоксикации.
Многие лекарственные вещества вызывают различные изменения крови, в том числе агранулоцитоз, гипопластическую, гемолитическую и мегалобластную анемию, тромбоцитопению и эозинофилию (в том числе гиперэозинофилию). Наиболее тяжелыми считают агранулоцитоз и гипопластическую анемию. Летальность при гипопластической анемии достигает 80—100 %. Причиной анемии могут быть хлорамфеникол (левомицетин), фенилбутазон, цитостатики. Иногда эти препараты вызывают изолированное угнетение эритроцитарного ростка костного мозга. Прием многих лекарственных средств приводит к развитию гемолитической анемии. Некоторые препараты (пенициллин, хинидин, метилдопа и др.) являются антигенами или гаптенами и вызывают иммунный ответ. Повреждение эритроцитов происходит в результате действия иммунных комплексов или специфических антител. Другие случаи лекарственного гемолиза обусловлены наследственной недостаточностью Г-6-ФД, которая приводит к нарушению метаболизма эритроцитов при приеме аналгезирующих средств, сульфаниламидов, производных нитрофурана и других препаратов. Лекарственные средства могут вызвать развитие мегалобластной анемии в результате нарушения всасывания фолиевой кислоты (фенобарбитал) или нарушения превращения ее в активную форму (метотрексат, триамтерен). Агранулоцитоз наблюдается при приеме сульфаниламидов, антитиреоидных средств, фенилбутазона, цитостатиков. Причинами его могут быть подавление костного мозга или образование агглютинирующих антител против нейтрофилов. Тромбоцитопения встречается при лечении хинидином, тиазидами, сульфаниламидами, гепарином, препаратами золота. У большинства больных с лекарственными реакциями увеличено число эозинофилов в крови. Если абсолютное их число превышает 1,5109/л, то эозинофилы инфильтрируют различные органы и ткани, вызывая их повреждение.

При лекарственной болезни часто поражается печень, в которой происходит биотрансформация лекарственных веществ. Некоторые препараты (фторотан, тетрациклин, метотрексат) обладают прямым гепатотоксическим действием и вызывают развитие некрозов и жировой дистрофии гепатоцитов. При применении фторотанового наркоза известны случаи массивного некроза ткани печени, приводившего к смерти больных от печеночно-клеточной недостаточности. Лекарственное поражение печени может быть обусловлено и иммунологическими механизмами. Лекарственный гепатит развивается при лечении изониазидом, этамбутолом, этакриновой кислотой (урегитом), допегитом, производными нитрофурана. Морфологические изменения и клинические проявления при лекарственном гепатите мало отличаются от таковых при остром вирусном гепатите. Нередко болезнь приобретает хроническое течение. Частым проявлением лекарственного поражения печени является холестаз. Некоторые препараты (андрогены, анаболические стероиды, оральные контрацептивы, рентгеноконтрастные вещества) нарушают транспорт желчи из клеток печени, другие (аминазин, хлоротиазид, тиоурацил, хлорпропамид, нитрофураны) вызывают аллергическое воспаление портальных трактов. При приеме аллопуринола, фенилбутазона иногда развивается гранулематоз печени. Лекарственные препараты вызывают поражение и других органов пищеварения — острый панкреатит (тиазиды), язву желудка (индометацин, ацетилсалициловая кислота, резерпин, глюкокортикоиды), эрозивный гастрит (производные салициловой кислоты).

Многие лекарственные вещества оказывают повреждающее действие на почки, вызывая развитие интерстициального нефрита, острого канальцевого некроза, мембранозного гломерулонефрита. Поражение почечных канальцев и интерстициальной ткани почек наблюдается при применении антибиотиков (аминогликозиды, пенициллин), рентгеноконтрастных веществ, нестероидных противовоспалительных средств, аллопуринола, азатиоприна и др. Интерстициальный нефрит характеризуется отеком интерстициальной ткани и инфильтрацией ее лимфоцитами, нейтрофилами, плазматическими клетками. При хроническом течении заболевания развивается склероз интерстициальной ткани. Основные симптомы интерстициального нефрита — умеренная протеинурия, микрогематурия, лейкоцитурия, снижение относительной плотности мочи, полиурия, нередко развивается острая почечная недостаточность. Все проявления интерстициального нефрита, как правило, обратимы. Особой формой хронического интерстициального нефрита лекарственной этиологии является анальгетическая нефропатия, при которой, помимо изменений в интерстициальной ткани почек, выявляют некроз сосочков почек. Часто симптомом анальгетической нефропатии является артериальная гипертензия, которая у некоторых больных приобретает злокачественный характер. Лекарственные препараты (антибиотики, полимиксин В, рентгеноконтрастные вещества и др.) могут вызвать не только поражение интерстициальной ткани почек, но и некроз эпителия почечных канальцев (острый канальцевый некроз), который сопровождается острой почечной недостаточностью. Реже причиной острой почечной недостаточности при лекарственной болезни является закупорка почечных канальцев кристаллами мочевой кислоты, образующейся в большом количестве при лечении цитостатиками больных лейкозами и другими опухолями. При использовании D-пеницилламина, препаратов золота, реже лития, каптоприла и других средств развивается мембранозный гломерулонефрит с нефротическим синдромом.

Тяжелым поражением легких при лекарственной болезни является альвеолит, который может быть обусловлен лекарственной непереносимостью (антибиотики, гормоны, ферменты, сыворотки) или токсическим действием препаратов (цитостатики, производные нитрофурана, хлорпропамид, ганглиоблокаторы, пропранолол). Нередко наблюдаются случаи лекарственной бронхиальной астмы. Следует учитывать, что причиной бронхоспазма при приеме ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных средств является не повышение чувствительности к препарату, а нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, сопровождающееся повышением образования лейкотриенов. При приеме различных препаратов развиваются эозинофильные инфильтраты в легких. Наркотические препараты, фурагин, ацетилсалициловая кислота, тиазидовые диуретики иногда вызывают респираторный дистресс-синдром. Наиболее тяжелым проявлением лекарственной болезни со стороны сердечно-сосудистой системы является анафилактический шок, который может привести к смерти больного. При приеме любых лекарственных веществ развивается эозинофильный миокардит, противоопухолевые препараты группы антрациклина вызывают повреждение миокарда, сходное с таковым при дилатационной кардиомиопатии. Иногда лекарственные симптомы и синдромы нельзя отличить от таковых при системной красной волчанке, узелковом периартериите, других системных васкулитах. Лекарственную системную красную волчанку вызывают гидралазин, прокаинамид, реже изониазид, метилдопа, тетрациклины и другие препараты. В отличие от идиопатической формы заболевания поражение почек при лекарственной красной волчанке наблюдается относительно редко.

Диагноз и дифференциальный диагноз

Основой диагностики лекарственной болезни является тщательный анализ анамнестических данных. Многие реакции (кожные высыпания, анафилактический шок, экзогенный аллергический альвеолит и др.) возникают непосредственно после приема лекарственных препаратов, поэтому установить их этиологию обычно не представляет трудностей. Диагностические трудности возникают, когда лекарственная болезнь протекает хронически, а те или иные ее проявления (фиброзирующий альвеолит, хронический активный гепатит, хронический интерстициальный нефрит) развиваются постепенно при продолжении контакта с лекарственными веществами. К сожалению, врачи нередко воспринимают нарастающие симптомы лекарственной болезни как свидетельство неэффективности вызывающих ее лекарственных препаратов. В таких случаях активное лечение все новыми и новыми препаратами обусловливает дальнейшее прогрессирование заболевания. Все проявления лекарственной болезни неспецифичны, поэтому ее приходится дифференцировать с большим числом заболеваний различной природы. Особенно трудно установить лекарственную этиологию заболевания при отсутствии симптомов анафилаксии (кожный зуд, бронхоспазм, отек Квинке, эозинофилия и т. п.) и преобладании постепенно развивающихся висцеральных проявлений лекарственной болезни (поражение почек, легких, печени и других органов).

В последние годы для установления лекарственной этиологии некоторых неспецифических симптомов и синдромов (крапивница, бронхоспазм, дерматит, отек Квинке) используют иммунологические пробы, которые нашли применение в профпатологии при определении профессиональной принадлежности заболеваний. Однако иммунологические методы малоинформативны, когда в развитии лекарственной болезни играют роль реакции ГЗТ, иммунокомплексные нарушения, клеточная цитотоксичность.