Кандидозы

Кандидоз (Candidosis) - микоз, вызываемый дрожжеподобными грибами рода Candida.

История кандидоза

Это заболевание распространено во всех частях света и ранее именовалось как молочница (Soor, кандидамикоз, микоз дрожжевой, бластомикоз, монилиаз, оидиомикоз, левуроз, соормикоз, эндомикоз и др.). В отличие от ранее существовавших обозначений, в настоящее время наиболее употребительным является термин «Кандидоз» (принят на Всероссийской конференции дерматологов в 1957 г.). Наряду с преобладающими по частоте проявлениями на кожных и слизистых покровах человека, встречаются глубокие, системные поражения различных тканей и органов, а также септические формы болезни. Помимо человека, кандидозом болеют птицы, крупный рогатый скот. Кандидозные процессы известны также у домашних животных (преимущественно у молодняка); грибковая инфекция у животных протекает нередко тяжело и может приводить даже к гибели их.

Данное заболевание, кстати, не является новым (под названием «молочница» кандидоз еще известен со времен Гиппократа); описанная в прошлом молочница, наблюдавшаяся у маленьких детей, реже у взрослых, является, по-видимому, одной из форм кандидаинфекции. Однако в современных условиях данный микоз стал встречаться чаще, протекать нередко тяжело, с формированием аллергической перестройки организма, в связи с чем интерес к этим заболеваниям вновь возрос - вплоть до трактовки кандидоза как «болезни будущего». Дрожжевые поражения изучались еще в прошлых столетиях. В 1784 г. Н.М. Амбодик-Максимович (задолго до развития микробиологии) высказывал взгляды, близкие современным, о молочнице как болезни всего организма, возбудители которой сопровождают человека на протяжении всей его жизни, давая при соответствующих условиях начало новым и многообразным поражениям, причем не только на слизистых оболочках, но и во внутренних органах. В докторских диссертациях Сутугина (1869), Лазаревича (1870), Сочава (1870) уже тогда были описаны кандидозные вагиниты и особенности грибов в гнойном отделяемом, сходные с таковыми при молочнице у детей. Франк (1830) и Гиршфельд (1859) детально описали кандидозы слизистой оболочки полости рта (молочница), дали характеристику гриба в патологическом материале, подметили наличие псевдомицелия, указали размеры клеток гриба. М.М. Рудневу (1867), К.Ф. Словянскому (1867) принадлежат описания кандидозов легкого, желудочно-кишечного тракта. Наличие гриба Candida в тканях больного человека впервые было установлено Langenbeck (1839) и Berg (1848). Первые морфологические исследования грибов молочницы принадлежат Roben (1853). Многосторонние материалы по вопросам клиники и лабораторной диагностики представлены А.А. Боголеповым (1917), Б.В. Глуховцевым (1950), В.Я. Некачаловым (1957), П.Н. Кашкиным (1958), А.А. Кондратьевой (1962), О.А. Голодовой (1980), A.M. Ариевичем (1984), В.В. Кулага и соавт. (1985), И.М. Романенко (1992), А.Ю. Сергеевым, Ю.В. Сергеевым (2000), А.А. Воробьевым и соавт. (2003) и мн. др. Важным этапом в изучении особенностей патогенных грибов явились электронно-микроскопические исследования; в бывшем СССР приоритетными в данном плане являлись работы В.В. Делекторского и его учеников. Изучение ультраструктуры грибов Candida позволило в определенной мере судить о функционировании их, реакции на воздействие антимикотиков, предположить возможные механизмы резистентности грибов к терапии - как фактора, обусловливающего рецидивирование микоза. С помощью электронной микроскопии стало возможным оценить степень «агрессивности» воздействия на клетки гриба антимикотиков различных групп. В унисон к этому исследованиями И.М. Романенко (1984-1992) отмечены особенности ультраструктурных изменений грибов рода Candida при воздействии на них ультразвука в сочетании с антимикотиками, причем показана синергидность подобного влияния.

Возбудителем заболевания, как отмечено, являются дрожжеподобные грибы рода Candida. Из большого количества известных видов Candida выделено лишь несколько «болезнетворных» вариантов этого гриба; как наиболее патогенный среди них до настоящего времени считается С. albicans (введение культур этого вида гриба вызывало гибель экспериментальных животных - кроликов и др.). Можно отметить, что дрожжеподобные грибы широко распространены в природе - обнаруживаются на овощах, фруктах, в молочных продуктах и т.д. Их можно выделить с предметов обихода, окружающих человека (в больничных палатах, перевязочных, ингаляториях, фитнес-центрах, душевых, производственных помещениях, особенно цехах по переработке фруктов, ягод, изготовлению молочных продуктов, кремов, пирожных, карамелей и др.). Дрожжеподобные грибы (преимущественно сапрофиты и в небольшом количестве патогенные организмы) - постоянные обитатели здоровой кожи человека.

Этиология кандидоза

Вопрос об этиологической роли гриба молочницы в развитии патологических процессов долгое время оставался дискутабельным. Однако в настоящее время неопровержимо доказана роль грибов рода Candida в возникновении поражений не только кожи и слизистых оболочек, но и тяжелых заболеваний внутренних органов, нервной системы и др. При этом правильная оценка лабораторных данных при определении кандидозного заболевания иногда намного труднее, чем при диагностике других инфекционных заболеваний (микробной или грибковой природы).

В срезах ткани гриб Candida обнаруживается в виде микроорганизмов округлой или удлиненной формы от 2 до 5 мкм . Размножение гриба происходит путем почкования. На теле его образуется несколько небольших выпячиваний, принимающих грушевидную, а затем овальную форму, которые затем могут отшнуровываться. Новообразованные молодые формы - бластоспоры, почкуясь, создают своеобразное расположение клеток, которые возникают в результате бокового почкования в местах сочленения клеток и напоминают молодые побеги сосны (мутовки). Длинные цепочки рассматриваются как псевдомицелий, который состоит из вытянутых в длину дрожжевых клеток, близко соприкасающихся друг с другом (псевдомицелий виден как «септированные», т.е. с поперечными перегородками - нити); в отличие от истинного мицелия грибов-дерматофитов, псевдомицелий не имеет общей оболочки. На концах удлиненных нитей псевдомицелия могут наблюдаться округлые или грушевидные клетки размером от 2 до 7 мкм, именуемые псевдоконидиями.

Заразительность при кандидозе не столь велика , как при других грибковых болезнях и может быть снижена проведением мероприятий, предупреждающих распространение дрожжеподобных грибов, например в детских учреждениях, больницах, банях, бассейнах, прачечных, на предприятиях пищевой, в частности, консервной промышленности. Заражение детей может происходить от матерей (внутриутробно, при родах), а также других лиц, ухаживающих за детьми.
Даже при раннем инфицировании людей грибами рода Candida и длительном миконосительстве на коже и слизистых оболочках патологические проявления (клинические симптомы, аллергические осложнения) развиваются лишь при некоторых условиях и у предрасположенных лиц.

Диагностика кандидоза

На роль грибов рода Candida в патологическом процессе (как проявление «паразитической активности») могут указывать данные микроскопического, культурального, молекулярно-генетического исследования:
• выявление возбудителя из мест, где эти грибы в норме не обитают (кровь, спинномозговая жидкость, желчь, асептически взятая моча, слеза, ушная сера, пунктаты закрытых полостей, биоптаты);
• обнаружение при микроскопии в изучаемом материале нитчатой формы гриба (псевдомицелия); преобладание ее над клеточной указывает на паразитарную активность возбудителя.
Особенно хорошо псевдомицелий выявляется в так называемых «творожистых налетах» (сгустках), которые следует брать для исследования. В.Я. Некачалов (1969) отметил, что при выявлении в мокроте при туберкулезе легких псевдомицелия (а не клеточных форм гриба) имело место отягощение патологического процесса - у этих больных чаще наблюдались каверны и кровотечения. В случае урогенитального кандидоза в качестве скринингового метода получила распространение окраска по Граму; при этом у мужчин отделяемое из мочеиспускательного канала берется желобоватым зондом, а у женщин, после «обнажения» шейки матки, забор выделений осуществляется стерильным тампоном с задней и боковой стенок влагалища и помещается в стерильную пробирку; впоследствии на предметное стекло наносится вагинальное отделяемое;
• получение культуры С. albicans (с посевом на среду Сабуро с биомицином) - наиболее частого возбудителя кандидоза (идентификация вида гриба; выявление хламидоспор, оценка филаментации и ферментации); активный рост большого количества колоний грибов, причем увеличение их при повторных засевах.

Находки единичных клеток гриба в материале не являются основанием для постановки диагноза кандидоза; речь в таких случаях может идти о кандида-сапрофитах как составляющих нормальной микрофлоры - кожи, слизистых оболочек и т.д. Однако при аллергических формах кандидоза этот показатель не всегда играет решающую роль; большее значение имеет реакция организма на возбудителя. Так, у больных грибковой бронхиальной астмой, микотической экземой и другими аллергическими осложнениями при небольшом количестве возбудителя наблюдается выраженная ответная реакция организма. В этих случаях находки грибов могут быть единичными и непостоянными, а проявления аллергии, ими обусловленные, определяют клиническую картину болезни.

Большое значение имеют также серологические (РСК., реакция агглютинации, диагностическим титром которой, например при урогенитальном кандидозе, считается разведение сыворотки более чем 1:100), иммунологические, молекулярно-генетические и иные методы исследования. В специализированных учреждениях используют внутрикожные пробы с аллергеном из С. albicans', препарат в количестве 0,1 мл вводится внутрикожно в область внутренней поверхности предплечья; результат пробы «считывают» через 24 и 48 ч. Наличие положительной реакции подтверждает кандидозную сенсибилизацию и может регистрировать гиперчувствительность как замедленного, так и немедленного типа; при наличии анергии (например при гранулематозном кандидозе, глубоких микозах) внутрикожные пробы могут давать отрицательные результаты; при этом, кандидозная сенсибилизация может иметь место не только у больных, но и кандиданосителей. Следует, однако, отметить, что ошибки, возможные при постановке серологических тестов, и некоторые трудности в интерпретации результатов в значительной мере сузили «круг их применения» в клинической микологии. Одним из фактов, подтверждающих это, является то, что наличие антител, особенно класса G (преципитинов), в большинстве случаев указывает на кандиданосительство (Y. Han и соавт., 1995). Кроме того, антитела к полисахаридному, маннановому и цитоплазматическому (белковому) антигенам С. albicans регистрируются у 20-30% населения, отражая колонизацию слизистых оболочек, а также (что реже) свидетельствуют о ранее перенесенной инфекции (D. Navarro и соавт., 1993 и др.). В настоящее время считается, что ни один из серийно выпускаемых наборов для серологических тестов не позволяет, опираясь только на свои результаты, диагностировать кандидоз ввиду отсутствия такого антигена Candida spp., который экспрессировался бы независимо от фазы роста гриба и окружающих условий и при этом отражал бы факт наличия инфекции (J. P. Martinez и соавт.; 1998). Именно поэтому более целесообразно регистрировать антитела сразу к нескольким из имеющихся антигенов с применением различных методик (А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев, 2001). В диагностике хронически протекающей кандида-инфекции кожи и слизистых оболочек определенное значение имеет RAST (радиоаллергосорбентный) тест, позволяющий судить о наличии реагинов к антигенам грибов рода Candida.

Гистологическое и иммуногистохимическое исследование в целях диагностики кандидоза обычно проводится по специальным показаниям - при необходимости верификации диагноза при системных вариантах кандидоза (в т.ч. при патологоанатомическом анализе, судебно-медицинской экспертизе и иных сложных случаях); в обычной практике, как правило, ограничиваются микроскопическим изучением отделяемого, чешуек кожи, крови, желчи, ликвора, испражнений, мочи (в нативных и окрашенных препаратах, чаще по методу Грама). В срезах пораженной ткани Candida обнаруживаются при окраске по Грам-Вейгерту (и в различных ее модификациях), по Брауну-Брени, Шабадашу или Хочкисс-Мак-Манусу (считалась лучшей; при этом все элементы гриба - красно-фиолетового цвета, в т.ч. фагоцитированные, например, полиморфно-ядерными нейтрофилами, макрофагами). Воспалительная реакция при кандидозе может различаться - от экссудативных до некротических процессов. В местах, где некроз интенсивнее, бывает больше элементов гриба. При затяжных формах кандидоза могут развиваться туберкулоподобные гранулемы. При указанных методиках элементы гриба окрашиваются равномерно, четко выявляясь даже при расположении внутри клеток, при использовании окраски по Шабадашу или Хочкисс-Мак-Манусу отчетливо прокрашиваются даже мертвые частицы гриба. В. В. Делекторский (1982) рекомендует в фиксирующий состав добавлять 0,02% димексида.

Уточнению диагноза способствует в некоторых случаях заражение экспериментальных животных (кролики, мыши, крысы, морские свинки); так, например внутривенное введение водной суспензии патогенных штаммов в дозе 1 млн дрожжевых тел на 100 г веса вызывает гибель животного через 7-10 дней. На вскрытии обнаруживается картина септикопиемии с преимущественным поражением почек, напоминающим милиарный туберкулез.

Следует подчеркнуть, что сравнительно недавно «направленность и специфика» методов диагностики различных форм кандида-инфекции существенно «сдвинулась» в сторону методов, использующих принципы генной инженерии, иммуногистохимии, биофизики и др. (А.И. Новиков, Э.А. Логинова, 2001; А.С. Быков, 2003 и др.). С другой стороны, классические способы идентификации дрожжеподобных грибов также не утратили своего значения и широко применяются на практике (А.Т. Сосновский и соавт., 2001 и др.). Обобщая сказанное, можно отметить, что диагноз той или иной формы кандидоза первично основывается на данных анализа ее возникновения и течения и особенностях клинических изменений и в первую очередь на результатах микроскопических исследований патологического материала (чешуйки, корочки, соскоб налетов со слизистых оболочек и др.; в ряде случаев, субстратом для лабораторной диагностики могут служить и различные биологические жидкости организма - кровь, моча, ликвор, в т.ч. для постановки молекулярно-генетических тестов - полимеразной цепной реакции и др.). В дальнейшем (при необходимости) могут быть использованы: постановка серологических реакций, культуральное исследование с выделением чистой культуры дрожжеподобного гриба, пробы (в т.ч. аллергические) на антигены из соответствующих культур и более современные методики. Следует иметь в виду, что обнаружение непосредственно дрожжеподобных грибов, положительные результаты серореакций и даже культуральное исследование в полной мере не являются абсолютным доказательством наличия заболевания.

Сравнительно недавно в микологической практике получили распространение методики регистрации антигенов в крови с помощью моноклональных антител (например в реакции латекс-агглютинации). В ряду молекулярно-биологических методов наиболее объективными признаны полимеразная цепная реакция (ПЦР) и газожидкостная хроматография. Механизм ПЦР основан на естественной репликации (удвоении) ДНК, включающей: расхождение нитей ДНК и комплементарное достраивание обеих нитей. В реакции участвуют пара искусственно синтезированных олигонуклеотидов, повторяющих строение специфического участка гена микроорганизма, который необходимо идентифицировать. ПЦР состоит из повторяющихся циклов, каждый из которых включает: 1) денатурацию матрицы; 2) «отжиг» или присоединение к матрице праймеров, т.е. коротких (не более 20-30 оснований) синтезированных участки последовательности ДНК, комплементарных фрагментам копируемой ДНК-матрицы; 3) полимеризацию в виде «достройки» второй цепи фрагмента с помощью ДНК-полимеразы (А.Ф. Возианов и соавт., 2002). При кандидозе ПЦР сравнительно долго не использовалась, т.к. требовалось создать технологию, позволяющую получить из крови достаточное количество ДНК, не подверженное действию ингибиторов реакции. В настоящее время ПЦР наиболее обоснована для диагностики глубоких и диссеминированных форм кандида-инфекции, т.е с исследованием крови, стерильных сред организма и биоптатов глубоких тканей. Газожидкостная хроматография позволяет обнаружить составные части клеточной стенки Candida spp., а также «отследить» концентрации «правовращающих» (О)-метаболитов - маннозы, арабинитола в крови больного.
Далее приведены методы идентификации дрожжевых грибов с применением специальных методик, которые могут быть использованы после того, как на одной из стандартных сред получают белые или «кремовые» колонии, характерные для дрожжевых грибов. Это связано с тем, что при микроскопии культуры, полученной на стандартных средах, дрожжевые грибы не различимы друг от друга, что влечет за собой использование в их идентификации более сложных методов, включающих физиологические и биохимические (приведено по А.Ю. Сергееву и Ю.В. Сергееву, 2001):
• проростковая проба (тест на образование герминативных, т.е. зародышевых или проростковых) трубок; является одним из основных методов идентификации дрожжевых грибов; данный тест целесообразен при выделении дрожжевых грибов в культуре; если проба оказывается положительной, то лаборатория сообщает о выделении С. albicans (в случае отрицательного результата при условии взятия материала из асептической) - в норме - среды организма, то выделенный дрожжевой гриб исследуется до уровня вида. Следует отметить, что 10-15% выделяемых от пациентов С. albicans не способны к воспроизведению герминативных трубок;
• биохимические исследования с последующей идентификацией дрожжеподобных грибов:
- аукосанограмма, или тест ассимиляции углеводов, применяется для определения необходимости того или иного вида Сахаров для дрожжеподобных грибов; выпускаются различные коммерческие наборы для исследования ассимиляции (например система API 20С - своеобразный «золотой стандарт», позволяющий эффективно оценить метаболизм Candida spp. Возможно применение и иных систем (API20CAUX), автоматических анализаторов и др.;
- зимограмма, или тест ферментации углеводов, позволяет определить способность микроорганизмов сбраживать определенные сахара. Свидетельством состоявшейся ферментации является появление пузырьков газа в агаре (иногда в среду добавляют так называемый индикатор кислотности Андреде, изменяющий цвет реакции ферментации). Сочетание сбраживаемых Сахаров указывает на видовое положение гриба.

Возможно также исследование морфологии дрожжеподобных грибов на специальных средах, т.к. все выросшие на стандартных средах грибы выглядят одинаково, как округлые почкующиеся клетки. С целью стимуляции специфических репродуктивных структур (конидий), а также элементов мицелия (псевдогифы) применяют специальные среды, зачастую обедненные питательными веществами (например кукурузный агар с добавкой ПАВ - твина-80, рисовый агар, картофельно-морковный агар с желчью - последний особенно показан для идентификации С. albicans, а также коммерческие среды с различными названиями).

Для распознавания отдельных дрожжевых грибов нашли применение следующие методики:
• ассимиляция азота - вспомогательный тест, применяющийся как при диагностике кандидоза, так и некоторых глубоких микозов (криптококкоза); почти все виды Candida не способны ассимилировать азот;
• уреазная активность (позволяет дифференцировать виды Ctyptococcus, Rhodotorula, некоторые виды грибов рода Candida (,krusei) ввиду наличия уреазной активности; при положительном результате цвет среды становится розовым, а при отрицательном - не изменяется.
Из иных методик возможны: регистрация чувствительности к циклогексимиду, определение толерантности к повышенной температуре и др. Сравнительно недавно микробиологическая промышленность освоила выпуск готовых систем идентификации отдельных или нескольких видов дрожжевых грибов, чаще - С. albicans. Данные наборы сравнительно удобны в применении и не требуют высокой квалификации персонала, позволяя, между тем, получить результаты высокой степени качества. Среди них наибольшее распространение получили хромогенные среды (грибы рода Candida образуют на них голубые колонии, а остальные дрожжевые грибы - бесцветные; хромогенные среды могут составлять конкуренцию проростковой пробе; применяется также тест на восстановление тетразолия (для идентификации Candida spp.) - при положительном результате колонии приобретают красный цвет; в некоторые наборы входят моноклональные антитела к антигенам С. albicans, т.е. к компонентам клеточной стенки дрожжеподобных грибов. Определенное распространение получили комбинированные наборы для идентификации различных дрожжевых грибов типа «Auxacolor», « Fongitest» и др.

Патогенез кандидоза

Возникновение кандидоза чаще происходит эндогенным путем ; значительно реже - экзогенно, в результате заражения, например на предприятиях пищевой промышленности. Эндогенное развитие микоза обусловлено активированием, усилением патогенных свойств дрожжеподобных грибов, находящихся в сапрофитном состоянии (в т.ч. в составе микробных ассоциаций) у здоровых до того носителей. Это наблюдается, прежде всего, в местах обычного обитания Candida (кожа, слизистые оболочки полости рта, зева, дыхательных путей, кишечника, половых органов у женщин и др.).
Высокая, не имеющая тенденции к снижению заболеваемость кандидозом во многом является отражением глобальных процессов, происходящих во всех странах - в сферах экономической, экологической, социальной. Заболевание, особенно его хронические, тяжелые, рецидивирующие формы редко развивается в «абсолютно здоровом организме, пребывающем в абсолютно здоровой внешней среде». Чаще кандидоз является спутником заболеваний и состояний, которые создают эндогенный фон для биологической активации грибов, перехода их из сапрофитного состояния в патогенное. Известны многие факторы, способствующие развитию кандидоза и обусловленных им аллергических реакций. Среди них выделяются как наиболее важные следующие факторы.

1. Иммуносупрессия врожденного или приобретенного характера

Все чаще приходится встречаться с вторичными иммунодефицитами, обусловленными приемом кортикостероидов, цитостатиков, лучевыми воздействиями; что касается крайнего проявления иммуносупрессии - СПИДа, то кандидоз рассматривается как одно из «маркерных» заболеваний для этого синдрома. При этом основное место отводят нарушениям клеточных факторов иммунитета. Однако считается возможной поликлональная активация гуморального иммунитета с синтезом антител разной специфичности к антигену гриба (Т.Н. Лебедева, 1993). Имеет значение также возрастная иммуносупрессия. Кандидоз чаще возникает у детей раннего возраста (Е.Я. Мороз, 1981 и др.), особенно у недоношенных и ослабленных вследствие внутриутробной асфиксии, родовой травмы, рахита, гиповитаминозов, искусственного вскармливания и др. У этих детей он протекает в более тяжелой форме и нередко приводит к смерти, что связано с недостаточным развитием и незавершенностью многих защитных механизмов (функциональная недостаточность клеточного иммунитета, пониженная активность системы комплемента, низкое содержание IgA), усиливающих восприимчивость организма. Значительная частота возникновения кандидоза и более тяжелое его течение характерны также для лиц престарелого возраста, у которых снижена активность защитных механизмов.

2. Антибиотикотерапия

Антибиотикотерапия - этому фактору принадлежит особая роль в трансформации дрожжеподобных грибов рода Candida из сапрофитного состояния в патогенное (характеризующееся усилением паразитической активности). Антибиотики, оказывая прямое и косвенное воздействие на микрофлору человеческого организма, вызывают при этом глубокое нарушение биологического равновесия и сложившихся ранее взаимоотношений между организмом и «привычной» для него микрофлорой. Антибиотикотерапия, особенно неправильно проводившаяся (назначение антибиотиков при инфекциях, вызываемых устойчивыми возбудителями или не имеющих бактериальной этиологии, длительные, более 10-15 дней, курсы лечения, завышенные дозы и др.), может не только вызывать кандидоз, но и быть причиной его обострения.

Нормальная микрофлора в зависимости от того органа, в котором она обитает, обычно состоит из эшерихий, ацидофильных бактерий (бифидумбактерий), бактероидов, диплококков, стрептококков и некоторых других микроорганизмов, которые оказывают антагонистическое действие на грибы, патогенные и условно патогенные виды бактерий. Уменьшение количества или исчезновение под влиянием антибиотиков некоторых из этих нормальных обитателей кишечника, полости рта, верхних дыхательных путей, кожи, влагалища нарушает сложившиеся взаимоотношения между микро- и макроорганизмами и приводит, например к развитию различных форм дисбактериоза. Последний сопровождается безудержным размножением (суперинфекцией) устойчивых к применявшимся препаратам микроорганизмов, в т.ч. грибов рода Candida, а также геотрихум, аспергиллюс и некоторых других, частично вытесняющих нормальную микрофлору. Таким образом, отсутствие естественных антагонистов Candida способствует развитию кандидоза, прежде всего в тех местах, где, во-первых, в норме сапрофитирует определенный спектр микроорганизмов и, во-вторых, численность отдельных представителей микробиоценоза регулируется естественными антагонистическими взаимоотношениями между ними. Однако П.Н. Кашкин отмечает, что «в анализе патогенеза кандидозных заболеваний особое внимание должно быть уделено также макроорганизму - как почве для развития дрожжеподобных грибов, как среде, усиливающей или отягчающей их патогенную деятельность, определяющей собой разнообразные проявления, течение и исход заболеваний - независимо от видовых особенностей возбудителя, но первенствующее значение - по паразитической активности и патогенности - остается все же за Кандида альбиканс».

Антибиотики , помимо прямого влияния на микроорганизмы, воздействуют также на ряд обменно-метаболических процессов, динамику иммунобиологических реакций организма и т.д., что косвенно не может не отражаться на активности различных групп микроорганизмов, в т.ч. сапрофитов с усилением их колонизации в атипичных для них локусах.
Роль отдельных антибиотиков в возникновении кандидоза различна. Антибиотики с широким спектром противомикробного действия сравнительно часто провоцируют кандидозные осложнения (тетрациклины, ампициллин и некоторые другие). В отличие от узкоспектральных препаратов, они более активно влияют на нормальную микрофлору, даже в значительно меньших дозах. Реже это действие приписывается пенициллину, стрептомицину, эритромицину, олеандомицину, полимиксинам и др. Отмечается нежелательный эффект некоторых комбинаций антибиотиков - с другими антибиотиками (особенно широкого спектра действия), сульфаниламидами, цитостатиками, лучевой терапией, а также при одновременном применении глюкозы в виде внутривенных вливаний (особенно у ослабленных больных) и при других условиях, облегчающих проявление патогенных свойств дрожжеподобных грибов. Известна возможность прямого стимулирования антибиотиками роста дрожжеподобных грибов, а следовательно, и развития кандидоза. Можно отметить слишком широкое применение антибиотиков в «целях профилактики осложнений» после полостных операций, экстракций зубов, при гинекологических процедурах и иных манипуляциях, что также может сыграть провоцирующую роль в развитии кандидоза. Кандидозные осложнения, в т.ч. аллергические проявления, возникают при различных способах (путях) введения антибиотиков, что в равной степени создает «благоприятные» условия для активации этих грибов. Так, предпосылки для развития общих и локальных изменений (дисбиотических, дистрофических - как результат раздражения и др.), предрасполагающих к кандидозу, создаются в результате применения антибиотиков внутрь, парентерально, при орошении полости рта и зева их растворами, пользовании присыпками, мазями, эмульсиями, суппозиториями, глазными, ушными каплями, растворами для промываний, полосканий, смачивания тампонов, ингаляций, аэрозолей. Имеет также значение высокая концентрация антибиотиков в «месте действия». Это является одним из дополнительных условий, предрасполагающих к развитию микоза и его аллергических проявлений и определяющих преимущественную локализацию (полость рта, желчный пузырь, кишечник, аноректальная и генитальная области и др.). Важную роль играет продолжительность лечения антибиотиками. Ранние кандидозные осложнения (в первые 3-5 дней лечения) не являются частыми. Проявления кандида-инфекции становятся клинически значимыми (манифестными) обычно позднее (иногда спустя несколько недель от начала лечения антибиотиками или при смене препаратов и их комбинаций). Симптомы кандидоза могут проявляться при повторных назначениях, возобновлении лечения антибиотиками.

3. Эндокринопатии и нарушения обмена веществ

Среди эндокринных дискорреляций фоновое значение для развития микозов особое место занимает сахарный диабет. При любой степени нарушений углеводного обмена, и особенно диабете, создаются условия для размножения и активации грибов. Известны случаи, когда даже внутривенное введение глюкозы вызывало обострение кандидоза. Возникающие при диабете гормональные сдвиги (и как следствие, гипергликемия, глюкозурия, в тяжелых случаях - кето- или лактатацидоз) влекут серьезные отклонения обменных процессов в тканях, развитие микроангиопатий, трофических расстройств, ослабление иммунной резистентности кожи, слизистых оболочек и организма в целом; все это закономерно ведет к активации грибов рода Candida. Отмечено, что количество КОЕ (колониеобразующих единиц) этих грибов у больных сахарным диабетом бывает значительно больше, чем у здоровых людей (в 5 и более раз); это приводит к раннему появлению симптомов микоза и его аллергическим осложнениям. Некоторые авторы рассматривают кандидоз как «потенциальный маркер» глубоких нарушений углеводного обмена, которые косвенно еще более усиливаются в результате жизнедеятельности грибов в организме. Помимо отклонений со стороны углеводного баланса, существенное значение в развитии кандидозных процессов следует придавать сдвигам белкового, витаминного, липидного обмена в организме больного. Общеизвестна отягощающая роль при инфекциях дефицита белков как «пластического ресурса», необходимого для возобновления в достаточном количестве «эффекторных структур антиинфекционной защиты» (ферментов, иммуноцитов и мн. др.). Как основная причина белкового дефицита обычно отмечается плохое и несбалансированное питание. Естественно, что это положение не является специфичным для развития кандидоза (обедненный белковыми ресурсами организм становится неустойчивым к инфекциям в целом, в т.ч. к грибковой). Не менее часто указывается на «аггравирующую роль» при кандидозе недостатка витаминов (гиповитаминозы), учитывая, что эти вещества, входят как коферменты в состав ферментов «стресс-адаптации», нормальное функционирование которых во многом определяет эффективность борьбы организма с инфекцией и ее осложнениями. Например, недостаток витаминов группы В и аскорбиновой кислоты приводит к поражениям слизистых оболочек пищевого канала, что облегчает внедрение грибов в ткани. Показано, что биосинтез витаминов комплекса В в кишечнике претерпевает заметные нарушения в связи с гибелью необходимой для организма микрофлоры, особенно при длительном лечении антибиотиками (преимущественно препаратами широкого спектра действия); в результате подавляется рост ряда представителей кишечной микрофлоры (кишечных палочек и др.), синтезирующих витамины (особенно группы В, филлохинон и др.). При этом развившееся состояние гиповитаминоза расценивают как один из самых значимых патогенетических факторов, обусловливающих развитие кандидоза. Отмечено, что при хронических и распространенных формах грибковой инфекции не всегда легко выровнять в организме больного баланс витаминов. Даже с помощью больших доз их часто не удается сразу добиться стабильных показателей насыщения организма больного витаминами С, группы В и др., возможно, в связи с тем, что в условиях активного и беспрепятственного размножения дрожжеподобных грибов в организме имеет место значительный расход витаминов, что, разумеется, ведет к различным метаболическим нарушениям. Проявлением этого бывают диспепсии, усиливающие имеющиеся нарушения баланса витаминов и минералов, усугубляющие состояние кишечного дисбактериоза. Гипо- и авитаминозы настолько могут снижать иммунную реактивность, что кандидоз (как фактор, их вызывающий) иногда даже рассматривают как одно из клинических проявлений гиповитаминоза. Некоторые формы кандидоза и гиповитаминозов нередко протекают со сходными клиническими симптомами (хейлит, поражение слизистых оболочек и кожи, понос, «синдромом спру» и др.).

Многие из указанных факторов, предрасполагающих к кандидозу (обменно-метаболических, иммунных и др.), особенно характерны для маленьких детей, пожилых лиц, а также беременных и находящихся в климактерическом периоде (при данных состояниях частота возникновения кандидоза любых локализаций выше, и протекает он более тяжело). Однако, не умаляя значения сказанного, можно отметить, что нарушения различных видов обмена веществ, антибиотикотерапия и т.п. способствуют появлению кандидоза у лиц любых возрастных групп.

4. Тяжелые и длительные заболевания, ослабляющие организм

Туберкулез (преимущественно с длительным течением), злокачественные опухоли, послеоперационные осложнения, некоторые заболевания кроветворных органов - эти состояния являются не только важными предпосылками возникновения кандидоза, но могут служить причиной несвоевременного выявления и лечения этого микоза. Грибы рода Candida сравнительно часто выделяются от больных лимфогранулематозом, лейкозом, дизентерией, дифтерией, бруцеллезом. Показано стимулирующее действие на развитие дрожжеподобных грибов микобактерий туберкулеза; вероятно, с этим связано частое присутствие грибов рода Candida в туберкулезных очагах. Но последнее можно объяснить также длительной антибиотикотерапией при туберкулезе и ослаблением организма больных этим заболеванием. Установлена способность усиливать рост дрожжеподобных грибов у стафилококков, дифтерийных палочек и некоторых других бактерий. Продукты жизнедеятельности кандида, в свою очередь, могут активизировать развитие стафилококков, эшерихий и некоторых других маловирулентных бактерий. Так, имеются данные о том, что С. albicans может усиливать патогенность золотистого стафилококка, изменять его чувствительность к бактериофагу. На возникновение кандидоза и его течение могут влиять различные ассоциации дрожжеподобных грибов - с бактериями, особенно антибиотикоустойчивыми (микобактериями туберкулеза, стафилококками, эшерихиями, протеями, возбудителями дифтерии и др.). К предрасполагающим факторам относятся также пиорея и другие заболевания слизистой оболочки полости рта, вызывающие разрыхление десен, стоматиты, хронический тонзиллит с увеличением, рыхлостью миндалин, кариес, гипацидные состояния и др. Большую роль могут играть предшествующие облучения, прием некоторых токсически действующих противоопухолевых препаратов и наблюдаемая при опухолях кахексия.
Среди заболеваний, при которых нередко наблюдается развитие вторичного кандидозного осложнения , имеется ряд дерматозов - пузырчатка, острая красная волчанка, себорейная экзема, дисгидроз и др. Наслоение дрожжевой инфекции закономерно отмечается у больных различными поверхностными и глубокими микозами. Candida нередко встречаются в сочетании с другими грибами - возбудителями микозов у человека (например, при эпидермофитии) и в ассоциации с микробами (при себорейной экземе).

К дрожжевым заболеваниям предрасполагают патология органов пищеварения (колит, ахилия, анацидный гастрит), дыхания (хронический бронхит, пневмония), мочеполовой системы.

Полагают, что в патогенезе кандидоза значительную, как бы предрасполагающую роль играют процессы сенсибилизации организма , предшествующие микотическому заболеванию. Возможно, что патогенетическое значение самой аллергии весьма существенно; с ней связано большое разнообразие клинических последующих проявлений аллергических форм микозов. Исторически допускали, что аллергическое состояние создает «ложе для монилиаза» (Рейчес). В дальнейшем у предрасположенных лиц процесс вступает в «порочный круг» - развившийся кандидоз становится источником новых (иногда качественных) форм проявлений аллергии, которая отягощает течение самого кандидоза. Появление и течение аллергических форм кандидоза иногда связано с другими микозами, а также аллергизацией организма продуктами жизнедеятельности дрожжеподобных грибов и иных микробных и немикробных аллергенов, включая пенициллин и другие антибиотики.
При упорных, генерализованных, рецидивирующих формах кандидоза (не поддающихся лечению) необходимо исключить ВИЧ-инфекцию (этот микоз относится к «маркерам» СПИДа).

5. Дистрофические изменения тканей

Дистрофические изменения тканей играют особую роль в активации грибов рода Candida и появлении микоза и его аллергических проявлений, что нередко лежит в основе хронизации кандидозного процесса, его тяжелого течения (В.Я. Некачалов, 1970; В.В. Кулага, 1981). В некоторых случаях хронического кандидоза при выраженных трофических изменениях в пораженных грибами тканях даже активная противокандидозная терапия не приводит к стойкому излечению и санации организма от грибов. При заболеваниях слизистой оболочки полости рта и половых органов именно при выраженных дистрофических изменениях тканей чаще можно обнаружить дрожжеподобные грибы. Наиболее стойкое хроническое течение кандидоза кожи и слизистых оболочек сопутствует некоторым формам хейлитов, лейкоплакии, кератомам слизистых оболочек рта, круарозу вульвы, акродерматиту Аллопо и др. Учитывая это, успех лечения кандидоза часто зависит от того, насколько удается стабилизировать трофические, обменные процессы, создать условия для оптимального течения регенерации, восстановления структуры и функций пораженных тканей. Отмечено, что тканевые дистрофии возникают при различных воздействиях на организм. При этом патогенетически роль дистрофических процессов при кандидозе определяется их распространенностью и степенью выраженности. Одни виды дистрофий обратимы, другие частично или полностью необратимы, и тогда можно добиться лишь временного улучшения состояния больного. Противокандидозная терапия в этом случае, действуя только на возбудителя, часто почти не влияет на ткани, претерпевшие дистрофические изменения; в свою очередь, наслоение Candida осложняет течение процессов репарации. Так, отмечалось плохое заживление ожогов после осложнения их кандидозной инфекцией. Следовательно, чем распространеннее и глубже дистрофические изменения, тем меньше возможности ликвидации кандидоза. По данным А.Н. Аравийского (1971), фарингомикозы, микотические глосситы с образованием лейкокератических конусов на языке и миндалинах нередко возникают вследствие трофических или нейродистрофических изменений, обусловленных нарушением обменных процессов. Трофически измененная слизистая оболочка полости рта и зева часто имеет признаки кандидоза или значительно обсеменена грибами, что может привести к развитию кандидозной аллергии. При некоторых формах хейлитов, диагностируемых как «дрожжевые», противокандидозные средства нередко недостаточно эффективны. В этом случае следует учитывать первичность дистрофических изменений, по возможности устранять их, одновременно проводя противокандидозное лечение, которое способствует улучшению состояния, уменьшению выраженности объективных показателей процесса и нарушений ткани. У некоторых больных в участках лейкоплакий обнаруживались грибы рода Кандида в псевдомицелиальной форме, что рассматривается как проявление их паразитарной активности, не присущее почкующимся формам, чаще сапрофитическим. По данным исследования биопсированной ткани, применение нистатина оказывало действие не только на грибы, но также способствовало изменению общей гистоморфологической картины заболевания. После подавления грибов отмечалась отчетливая тенденция к нормализации процесса, хотя полного выздоровления не наблюдалось.

Для вторичной колонизации Candida большое значение может иметь воздействие многих экзогенных факторов, создающих «дистрофическую почву» (лучевые воздействия и др.), иногда также приводящих к ослаблению организма.
Таким образом, некоторые дистрофические процессы могут определять «патогенетический вектор» развития кандидоза , нередко обусловливать его хроническое течение, а также недостаточную эффективность противогрибковой терапии.
Подмечено, что даже не выходящие за пределы физиологической нормы анатомические изменения тканей чаще поражаются кандидамикотической инфекцией (скротальный язык, разрыхленные десны, гиперплазия лимфоидной ткани зева и т.п.).

К понятию «дистрофических изменений тканей» тесно примыкают (как предрасполагающие к развитию кандидоза факторы) разнообразные травматические воздействия, состояние длительной мацерации тканей при повышенной влажности (например у больных с ожирением и связанной с ним мацерацией в крупных складках кожи). Особенно это отчетливо может выступать в условиях некоторых производств, при вредном действии ряда химреагентов на кожу и слизистые оболочки. Исходным состоянием для развития кандидоза может явиться длительная травматизация слизистой оболочки зубными протезами.
В заключение можно отметить , что ведущее значение в развитии кандидоза имеет нарушение общей сопротивляемости организма, определяемое сложным влиянием эндогенных и экзогенных факторов. Патогенез кандидоза многосторонен, нередко в нем бывает трудно разобраться. Различные патогенетические факторы иногда сочетаются, тесно переплетаются, взаимно усиливая друг друга (нередко трудно установить, какой из них ведущий). Например, вызываемая антибиотиками частичная, а иногда и почти полная гибель многих нормальных обитателей кишечника способствует появлению или дальнейшему усугублению гиповитаминоза и дисбактериоза. При последнем часто наблюдается размножение некоторых микроорганизмов, активно потребляющих витамины (спорообразующих палочек, различных видов сапрофитических грибов и др.), наряду с гибелью других нормальных обитателей, вырабатывающих витамины. Таким образом, может отмечаться связь между прогрессированием гиповитаминоза, дисбактериоза и кандидоза, т.е. различные вызываемые антибиотиками изменения в организме больного тесно взаимосвязаны, создают своего рода «порочные круги». Одним из частых последствий кишечного дисбактериоза и обусловленных им суперинфекций являются расстройства кишечной деятельности, нередко сопровождающиеся поносом, которые, в свою очередь, приводят к нарушениям всасывания и утилизации ряда незаменимых аминокислот и витаминов, вторичным сдвигам метаболизма, и снижению реактивности организма, что вызывает прогрессирование гиповитаминоза и дисбактериоза. Так, лечение дизентерии и других кишечных инфекций тетрациклином или левомицетином может обусловить диспепсические явления, вызываемые кишечным дисбактериозом, с размножением в кишках гемолитических эшерихий, протеев, стафилококков и других условно-патогенных микроорганизмов, в том числе дрожжеподобных грибов; помимо этого, для этих антибиотиков характерны такие побочные эффекты, как иммуносупрессия, раздражающее действие на ЖКТ, что по себе способно вызвать понос и диспепсию. Таким образом, часто сочетанное действие нескольких факторов обусловливает появление и развитие кандидоза, например, длительное применение антибиотиков при заболеваниях, ослабляющих организм, хронических инфекциях у лиц с гиповитаминозом или различными нарушениями обмена веществ и др.

Большое место в развитии этого микоза занимает хронический стресс. Для каждого случая заболевания имеется свой фон, свои особенности и различные каузальные предпосылки. От выявления конкретных условий и моментов, определяющих развитие микотического заболевания и его аллергических проявлений, зависит рациональная терапия, исключающая шаблонный подход.

В целях прогноза, использования адекватной терапии В.Я. Некачалов (1971) предлагает различать 3 группы кандидамикотической инфекции (с учетом клинической выраженности, течения микоза, назначения лечения):
1. Стертые, маловыраженные проявления кандидоза слизистых оболочках рта и гениталий у детей и взрослых. При лечении антибиотиками (главным образом широкого спектра действия) эти осложнения встречаются чаще других форм кандидозных проявлений. Первоначальными симптомами их являются: точечное покраснение краевых зон и кончика языка, уменьшение слюноотделения, приводящее к ощущению сухости; данные явления нередко сопровождаются незначительной десквамацией слизистой рта. У женщин одновременно с этим могут наблюдаться слабо выраженные симптомы вульвита с различными функциональными изменениями и субъективными ощущениями в области ануса и наружных гениталий. К маловыраженным проявлениям кандидоза следует отнести также легкие формы диареи. Аллергические и серологические тесты с дрожжевыми антигенами при указанных осложнениях большей частью - отрицательные. Прогноз при этой группе поражений обычно благоприятный (если, конечно, лечение антибиотиками не будет продолжительным и массивным). Проявления кандидоза исчезают сами по себе или после непродолжительной терапии обычными, чаще лишь местными антимикотическими средствами (препараты йода, бура, анилиновые красители и др.).

2. Отчетливо выраженные, но также доброкачественные по исходу формы кандидоза. К ним относятся типичные проявления молочницы слизистых оболочек рта, а также отечноэритематозная («депапиллированная») и гипертрофическая формы глоссита (в т.ч. и «черный язык»); риниты и фарингиты; преходящие поражения пищевода и верхних дыхательных путей; дрожжевые дерматиты больших складок, межпальцевые опрелости той же этиологии; заеды, хейлит; микотический тонзиллит; онихии и паронихии, а также вагиниты, затяжная, длящаяся месяцами диарея и упорный анальный зуд. Перечисленным формам свойственны рецидивы и обострения, причем последние иногда бывают более тяжелыми, чем первоначальное поражение, особенно в тех случаях, когда делаются попытки возобновить лечение антибиотиками. Аллергические и серологические реакции с кандида-антигеном при означенных формах поражений (длительностью до года и больше) бывают большей частью положительными. Описанные проявления кандида-инфекции могут заметно ухудшать течение и исход других заболеваний. Показана отягощающая роль кандида-инфекции, например, при эпидермофитии с развитием вторичных интертригинозных и экзематоидных процессов, при вялых глубоких фолликулитах и микробных экземах, когда находят ассоциации Candida со стафилококками. Осложнение стафилококкового ринита вторичной кандида-инфекцией приводит к затяжному течению заболевания и длительному поддержанию воспалительного процесса на слизистой рта и зева. Отягчающее влияние оказывает микотическая флора на туберкулезный процесс, на течение дифтерии, дизентерии, а также на раневые процессы, вызванные анаэробной и иной инфекцией и др.

3. Тяжелые варианты кандида-инфекции с наклонностью к генерализации и септическому течению.
Различают 2 формы поражения: в одних случаях кандидозный процесс, начинаясь с обычных проявлений молочницы на слизистых рта и кожных складках, в дальнейшем переходит на висцеральные органы. В других случаях висцеральные кандидозы развиваются без заметного участия наружных слизистых оболочек и кожного покрова. Распространение кандида-инфекции может происходить per continuitatem, а также через кровь и лимфу, нередко наблюдается и вне связи с применением антибиотиков, однако провоцирующая роль последних может считаться бесспорной. Исходными клиническими проявлениями, иногда дающими начало развитию септических форм, чаще являются кандидамикотические поражения легких, пищевода, кишечника и почек. Эти варианты можно считать как бы переходными от обычной молочницы рта и зева к тяжелым поражениям, с наклонностью к распространению и генерализации процесса. В таких случаях доказательством септицемического характера кандидоза, помимо клинических черт, служат высевы С. albicans из крови, спинномозговой жидкости, а также повторное выделение дрожжеподобных грибов из асептично взятой мочи и органов, не являющихся обычными местами обитания Candida.

Лечение больных кандидозом проводится с учетом клинической формы (самостоятельным или преимущественным поражением кожи, слизистых оболочек, внутренних органов). Приводим классификацию кандидозов и их аллергических проявлений; в основу ее положен принцип разделения заболевания на клинические формы, предложенный В.Я. Некачаловым.

Классификация кандидозов

По В. В. Кулага, И. М. Романенко
I. Кандидозы кожи и слизистых оболочек
А. Кандидозы кожи
1. Интертригинозные: а) межпальцевые; б) больших складок; в) перианальные поражения.
2. Дисгидротические: а) кистей; б) стоп.
3. Другие формы: а) локализованные сыпи (различной локализации и морфологии) - узелковые, пузырьковые, гнойничковые, трихофитоидные, пемфигоидные; б) распространенные сыпи (различной морфологии).
Б. Поражения придатков кожи
1. Поражения ногтевых валиков и ногтей: а) паронихии; б) онихии;в)паронихии и онихии.
2. Поражения кожи волосистой части головы (реже - с последующим поражением волос).
3. Кандидозный фурункулез.
4. Псевдофурункулез.
В. Кандидозы слизистых оболочек полости рта и прилежащей кожи
1. Стоматиты.
2. Глосситы.
3. Гингивиты.
4. Поражения углов рта - заеды (перлеш).
5. Хейлиты.
6. Ангины.
II. Урогенитальный кандидоз
1. Вульвовагиниты .
2. Баланопоститы.
3. Уретриты.
4. Бартолиниты.
5. Циститы.
6. Простатиты.
7. Эндометриты.
8. Пиелонефриты.
9. Другие формы.
III. Системные кандидозы
А. Висцеральный кандидоз
1. Пищеварительной системы: а) пищевода; б) желудка; в) кишечника - очаговые и тотальные формы; г) холециститы и холангиты.
2. Дыхательной системы: а) бронхиты; б) пневмонии; в) плевропневмонии.
3. Сердечно-сосудистой системы: а) эндокардиты; б) миокардиты; в) тромбозы, тромбофлебиты; г) васкулиты.
4. Нервной системы: а) менингиты; б) менингоэнцефалиты; в) энцефалиты.
Б. Хронические генерализованные варианты кандидоза
1. Кандидоз хронический генерализованный.
2. Кандидоз гранулематозный.
3. Другие формы.
IV. Кандидасепсис
V. Кандидозы других редких локализаций
1. Органов зрения (конъюнктивиты, блефароконъюнктивиты, увеоконъюнктивиты, ириты, циклиты, хореоретиниты, панофтальмиты).
2. ЛOP-органов (отиты, риниты, фарингиты, ларингиты, этмоидиты, синуситы).
3. Костной системы (периоститы, остеопериоститы, остеомиелиты, кариозные зубы).
4. Мышечной системы.
5. Лимфатических узлов (микотические лимфадениты).
6. Кандидамикотический панкреатит.
VI. Аллергия при кандидозах
A. Кожи
1. Зуд: а) локализованный; б) распространенный.
2. Аллергические высыпания (микиды, левуриды, монилииды): пятнистые, эритематосквамозные, пузырьковые и др.: а) локализованные; б) распространенные.
3. Крапивница.
4. Экзематизированные сыпи.
5. Кандидозная экзема. Б. Дыхательной системы
1. Ларингоспазм, отек гортани.
2. Бронхоспазм, астматоидный бронхит.
3. Бронхиальная астма.
4. Другие формы.
B. Пищеварительной системы
1. Аллергический энтероколит.
2. Колит (спастический, язвенный).
3. Аноректит.
4. Дискинезии желчевыводящих путей.
5. Другие формы.
Г. Сердечно-сосудистой системы 1. Эндокардиты, миокардиты.
2. Аллергические васкулиты.
3. Тромбофлебиты.
4. Тромбозы.
Д. Другие локализации
1. Блефароконъюнктивит.
2. Риниты.
3. Другие формы.
VII. Ассоциированные (смешанные) формы
1. С другими грибковыми инфекциями.
2. С бактериальными инфекциями (туберкулезной, стафилококковой, протейной, синегнойной), хламидийной, уреаплазменной,трихомонадной и др.
3. Другие формы.